Los fosfoglicéridos (fosfolípidos), la clase de lípidos
más abundantes en la mayoría de las membranas, son
derivados del glicerol 3-fosfato. Consta de una cola hidrófoba compuesta de dos cadenas acilos grasos
esterificados con los dos grupos hidroxilo del glicerol fosfato y una cabeza polar unida al fosfato.
BIOMEMBRANAS Y ARQUITECTURA CELULAR
Las células eucariotas están divididas en compartimentos más pequeños denominados orgánulos. Cada
orgánulo está rodeado por una o más biomembranas, y cada tipo de orgánulo contiene un conjunto único de
proteínas, algunas inmersas en su membrana, otras en su espacio acuoso interior, o luz. El citoplasma es la parte
de la célula por fuera del orgánulo más grande: el núcleo. El citosol, la parte acuosa del citoplasma por afuera de
todos los orgánulos, también contiene sus propias proteínas distintivas.
Aunque todas las células eucariotas poseen membranas, orgánulos y citosol, el diseño único de cada tipo de
célula está dado por el citoesqueleto. El citoesqueleto es una red densa de tres clases de filamentos proteicos que
dan soporte mecánico a las membranas celulares.
Biomembranas: composición lipídica y organización estructural
Los fosfolípidos presentes en las células forman
espontáneamente bicapas fosfolipídicas similares a hojas. Las
cadenas hidrocarbonadas de los fosfolípidos forman un núcleo
hidrófobo de 3-4 nm de espesor. La microscopía electrónica de
secciones delgadas de membranas teñidas con tetróxido de
osmio, que se fija fuertemente a los grupos polares de las cabezas
de los fosfolípidos, revela la estructura de doble capa. Un corte
transversal de todas las membranas individuales teñidas con
tetróxido de osmio se parece a una vía férrea: dos líneas delgadas
oscuras (los complejos de las cabezas teñidas) con un espacio
uniforme claro de alrededor de 2 nm (las colas hidrófobas) entre
sí.
La bicapa lipídica posee dos propiedades importantes. Primero,
el núcleo hidrófobo es una barrera impermeable que evita la
difusión de solutos solubles en agua (hidrófilos) a través de la
membrana. El pasaje de estos solutos está modulado por la
presencia de proteínas de membrana que median el transporte
de moléculas específicas a través de la bicapa.
La segunda propiedad es la estabilidad. La estructura bicapa es
mantenida por interacciones de van der Waals; pese a que el
ambiente acuoso exterior varía fuertemente en fuerza iónica y pH,
la estructura se mantiene.
Según el tipo y función de una célula, su membrana cambia. Por ejemplo, la superficie suave y flexible de la
membrana plasmática del eritrocito le permite a la célula escurrirse a través de capilares sanguíneos angostos.
Algunas células tienen cilios o flagelos que se mueven a modo de látigo. Su movimiento provoca que los líquidos
fluyan a lo largo de la superficie de una célula epitelial o espermática para nadar a través del medio. O los axones
de muchas neuronas están envueltos por múltiples capas de una membrana plasmática modificada denominada
vaina de mielina que facilita la transmisión del impulso
nervioso.
A pesar de sus formas y funciones diversas, estas
membranas y todas las otras biomembranas poseen una
estructura de bicapa común.
Las membranas poseen una cara interna (la superficie
orientada hacia el interior del compartimiento) y una cara
externa (la superficie orientada hacia el medio),
denominadas cara citosólica y exoplasmática
respectivamente.
Dos orgánulos el núcleo y la mitocondria están
rodeados por dos membranas.
Se pueden encontrar tres clases de lípidos en las
biomembranas. Una biomembrana típica se construye a
partir de fosfoglicéridos, esfingolípidos y esteroides. Son
moléculas anfipáticas que tienen una cabeza polar
(hidrófila) y una cola hidrófoba. Las colas se asocian entre
sí formando una bicapa, y las cabezas se orientan hacia
el agua.
Los esfingolípidos son derivados de la esfingosina, un
aminoalcohol con una larga cadena hidrocarbonada, y
contienen un acilo graso de cadena larga adherido al grupo
amino de la esfingosina. Un tipo de esfingolípido es el
glucolípido. Los glucolípidos constituyen el 2-10% del total de
lípidos en las membranas plasmáticas y abundan
mayoritariamente en el tejido nervioso.
El colesterol y sus derivados constituyen la tercera clase
importante de lípidos de membranas, los esteroides. Constan
de cuatro anillos hidrocarbonados, el colesterol posee un grupo
hidroxilo en uno de sus anillos. Este grupo hidroxilo lo hace
anfipático (parte hidrofóbica, parte hidrofílica).
La mayoría de los lípidos y muchas proteínas tienen
movilidad lateral en las biomembranas.
Una molécula lipídica típica intercambia lugares con sus
vecinas en la membrana alrededor de 10
7
veces por segundo,
y se difunde varios micrómetros por segundo a 37ºC. (En 20
segundos ya podría haberle dado una vuelta a la célula)
La composición lipídica influye en las propiedades
físicas de las membranas.
La proporción de esfingomielina, es alrededor de seis veces
más alta en las membranas del Golgi que en las del Retículo
Endoplasmático (RE). Esto se explica porque el aparato de
Golgi sintetiza esfingolípidos, mientras que el RE no.
El grado de fluidez de la bicapa depende de la composición lipídica, la
estructura de las colas hidrófobas y la temperatura. Las cadenas
saturadas largas de acilos grasos tienden a agruparse, estrechándose
firmemente entre sí hasta adquirir un estado similar al de un gel con
interacciones hidrófobas y de Van der Waals. Cuanto menor sea la
superficie de interacción, más fluida será la bicapa. Cuando se calienta
una bicapa muy ordenada, esta se vuelve más fluida y desordenada.
A temperaturas fisiológicas habituales, el interior hidrófobo de las
membranas naturales suele tener baja viscosidad y consistencia líquida
más que de gel. El colesterol es importante para mantener la fluidez de
las membranas, esencial para el crecimiento y reproducción normal de la
célula. En las concentraciones fisiológicas de colesterol, este se haya
insertado entre los fosfolípidos. A altas concentraciones de este, los movimientos de los fosfolípidos se ven
restringidos, lo que hace que la bicapa pierda fluidez; a bajas concentraciones ocurre lo contrario.
La composición lipídica de una bicapa también influye en su espesor. Los esfingolípidos forman capas más
gruesas que los fosfolípidos. El colesterol y otras moléculas que disminuyen la fluidez, también aumentan el grosor.
Los lípidos de la membrana suelen distribuirse de manera desigual entre las capas exoplasmática y
citosólica.
Una característica de todas las membranas es la asimetría en la composición lipídica a lo largo de la bicapa.
Por ejemplo, en las membranas plasmáticas de los eritrocitos humanos, la capa exoplasmática suele estar
constituida principalmente por aquellos lípidos que disminuyen la fluidez, y la citosólica lo opuesto. El colesterol
por su parte, suele estar distribuido de manera equitativa en las capas.
El colesterol y los esfingolípidos se agrupan con proteínas específicas en microdominios de membrana.
Los "rafts" lipídicos son microdominios que contienen colesterol, esfingolípidos y ciertas proteínas de membrana
que se forman en el plano de la bicapa. Estos agregados son sitios para la señalización a través de la membrana
plasmática.
Biomembranas: componentes proteicos y funciones básicas
Las proteínas de membrana se definen por su localización en la superficie o interior de una bicapa fosfolipídica.
La densidad y cantidad de proteínas asociadas con biomembranas varían según el tipo de célula y la ubicación
subcelular. Por ejemplo, la membrana mitocondrial interna tiene un 76% de proteína; la membrana de mielina tiene
sólo un 18%.
Las proteínas interactúan con las membranas de tres maneras diferentes.
Las proteínas pueden ser integrales, ancladas por lípidos o periféricas. Las proteínas integrales de membrana,
también denominadas proteínas transmembrana, atraviesan una bicapa fosfolipídica y se componen de tres
segmentos. Los dominios citosólicos y exoplasmáticos tienen superficies exteriores hidrófilas que interactúan con
las soluciones acuosas en las caras citosólica y exoplasmática de la membrana. Por el contrario, el dominio de 3
nm de grosor que atraviesa la membrana contiene muchos aminoácidos hidrófobos.
Las proteínas de membrana ancladas a lípidos se
unen en forma covalente a una o más moléculas lipídicas.
La cadena polipeptídica no entra en la bicapa fosfolipídica.
Las proteínas periféricas de membrana no interactúan
con el núcleo hidrófobo de la bicapa fosfolipídica. Se unen
a la membrana de manera indirecta mediante interacciones
con proteínas integrales de membrana o directamente
mediante interacciones con las cabezas de los lípidos. Se
localizan en la cara citosólica o exoplasmática de la
membrana.
La membrana plasmática cumple muchas funciones
comunes en todas las células
La composición lipídica de una membrana determina en
gran medida sus características físicas, y su conjunto de proteínas es el responsable de las propiedades
funcionales de la membrana.
En todas las células, la membrana plasmática actúa como una barrera de permeabilidad que previene la entrada
de materiales no deseados desde el ambiente extracelular y la salida de los metabolitos necesarios. Las proteínas
de transporte de membrana, específicas de la membrana plasmática, permiten el pasaje de nutrientes hacia el
interior de la célula y de los desechos metabólicos hacia el exterior; otras funcionan para mantener la composición
iónica y el pH (~7,2) del citosol apropiados.
En condiciones normales in vivo, los canales de iones de la membrana plasmática controlan el movimiento de
iones hacia el interior y hacia el exterior celular de manera de que no haya movimiento neto de agua y se mantenga
el volumen habitual de la célula.
Al igual que la membrana plasmática, la membrana que rodea cada orgánulo en las células eucariotas contiene
un conjunto único de proteínas esenciales para su funcionamiento apropiado.
El citoesqueleto: componentes y funciones estructurales
El citosol es un sitio primordial de metabolismo celular y contiene un gran número de enzimas diferentes. Está
altamente organizado, sobresalen dos tipos de estructuras: los orgánulos y los filamentos del citoesqueleto, que
llenan el citosol.
El citoesqueleto ha sido altamente conservado durante la evolución. Comparaciones
entre las secuencias genéticas de este en levaduras y humanos, han mostrado pocas
diferencias. Esta conservación estructural se explica por el hecho de que cumple funciones
críticas, una pequeña mutación en su secuencia puede desencadenar consecuencias
fatales para la célula.
Los 3 filamentos que componen al citoesqueleto son los filamentos de actina o
microfilamentos (MF), los microtúbulos (MT), y los filamentos intermedios (FI).
Estos están formados por subunidades pequeñas difusibles: proteínas globulares como
actina y tubulina, y proteínas filamentosas. Estas subunidades interaccionan consigo
mismas y forman protofilamentos con interacciones débiles, los cuales a su vez, se
ensamblan entre sí para formar los filamentos. Los MF poseen 2 protofilamentos, los MT
13, y los FI 8.
Los beneficios celulares de armar filamentos a partir de protofilamentos, es que estos
se pueden ensamblar o desensamblar más fácilmente, dependiendo de las necesidades,
esto es llamado adaptabilidad. Así, si es necesario trasladar el filamento a otra región, lo
hace en partes. Además, los protofilamentos le otorgan estabilidad, ya que realizan
muchas interacciones débiles.
Microfilamentos: su subunidad es una proteína globular de actina, que lleva alojado
un ATP. La polimerización de los MF consta de 3 etapas. La fase lag también llamada nucleación, es una fase
lenta en la que moléculas de actina libre chocan entre sí aleatoriamente buscando formar una interacción. Cada
molécula que logra interaccionar con otra, hace más fácil la unión de otra más. La rotura y formación de
interacciones débiles continúa hasta formar un núcleo de actinas unidas, lo suficientemente estable como para
crecer más de lo que decrece. En este momento comienza la fase de crecimiento, donde aumenta la velocidad de
adición de monómeros casi exponencialmente. Llegado a una extensión máxima, el filamento deja de crecer tan
velozmente, y comienza la fase estacionaria. En esta, el tamaño se mantiene porque se agregan y eliminan la
misma cantidad de unidades actina.
Las subunidades de actina, tienen extremos diferentes (de un lado el ATP expuesto, del otro no), por eso el
microfilamento también tiene extremos diferentes. Esto hace que las subunidades se unan con más facilidad a un
extremo que a otro, haciendo que los extremos del MF crezcan a diferentes velocidades.
La concentración de equilibrio (k
eq
) tampoco es igual en cada extremo; al bloquear el extremo “-”, K
eq
es menor
que si tapamos el extremo “+”. Entonces, una K
eq
mayor a la del extremo positivo hará que se polimerice más el
filamento, de modo de bajar esa concentración excedente, hasta llegar al equilibrio. Si por otra parte, baja la
[actina
libre
], el extremo “+” se va a despolimerizar, liberando actina para llegar al equilibrio.
El intercambio rotario es muy común en los microfilamentos, sucede cuando se adicionan tantas actinas por un
extremo, como las que se pierden por el otro. Esto genera un movimiento interno del filamento, sin cambiar el
tamaño.
Las subunidades de actina están unidas a ATP (o GTP), al unirse al filamento naciente, se hidroliza el ATP.
Una vez hidrolizado el ATP, la subunidad (que ahora está unida a ADP/GDP) tiende a desensamblarse, ya que el
filamento tiene mayor afinidad por las unidades unidas a ATP. Por esta razón, el extremo (+) suele tener unidades
todavía unidas a ATP, y las del extremo (-) (que se unieron hace más tiempo), suelen tener subunidades unidas a
ADP. Esto explica que sea más fácil desensamblar el filamento por su lado negativo, que por su lado positivo.
La posibilidad que tiene el filamento de perder subunidades de actina unidas a ADP, le otorga una característica
llamada dinamismo.
Las propiedades y funciones de los filamentos están dadas por las proteínas o moléculas con las que se pueden
unir. Por ejemplo, la profilina (proteína) une monómeros de actina, y la tiamina (proteína) los separa. El complejo
ARP cataliza la polimerización de actinas, y puede interactuar con otros filamentos formando una malla de
filamentos. Estas mallas también se pueden formar por interacción con ciertas proteínas específicas.
Los complejos ARP están asociados a la membrana plasmática, entonces la malla suele formarse por debajo
de la membrana, lo que se denomina córtex celular. Esta es fundamental para el movimiento celular, ya que la
membrana se desliza sobre ella.
Los filamentos también se pueden organizar paralelamente formando haces. Los haces pueden estar
separados entre sí por mucho espacio a través de proteínas, o estar más juntos formando microvellosidades.
La proteína motora de los MF es la miosina, la cual se mueve sobre los microfilamentos en una dirección
determinada (la mayoría de las veces hacia el extremo +). La contracción muscular, se debe a un tipo de miosina
específica que une los filamentos con ATP, y con su hidrólisis se desplaza hacia otro.
Microtúbulos (MT): al igual que los MF, sus extremos son distintos. También poseen uno con mayor
velocidad de crecimiento “+”, y otro con menor “-”.
Se organizan en la célula de distintas formas dependiendo de la fase en la que se encuentra (metafase,
interfase, etc). Existen regiones en la célula que activan la polimerización o despolimerización de estos, por
ejemplo los centrosomas cerca del núcleo, estimulan su crecimiento.
Las cilias y flagelos están formados por microtúbulos.
Sus subunidades están unidas a GTP en el extremo +, y a GDP en el -. Por lo que poseen, al igual que los MF,
dinamismo. Gracias a esto, dependiendo de la situación pueden entrar en catástrofe (degradación del MT) o
rescate (elongación del MT). Para esto hay proteínas que estabilizan o desestabilizan los MT, algunas se unen al
extremo positivo evitando la catástrofe, y otras la facilitan.
En los MT, las proteínas motoras tienen un funcionamiento similar al de la miosina, y se clasifican en kinesinas
y dineínas. Las kinesinas se mueven hacia el extremo +, y las dineínas hacia la dirección contraria. El transporte
de vesículas en la célula, está mediado por estas proteínas motoras.
El citoesqueleto de MT, organiza los organelos celulares dentro de la célula de forma no aleatoria.
Las cilias y flagelos son prolongaciones de membrana plasmática que mueven el fluido circundante (mucosa)
o mueven a la célula, respectivamente. Las cilias predominan en el tejido respiratorio. La mayoría de las células
tienen cilias, ya que permiten la comunicación de la célula con su entorno. El movimiento ciliar depende de las
proteínas motoras.
Filamentos intermedios (FI): con una dimensión aproximada de 10nm, los FI se encuentran en el citoplasma
y núcleo de la célula. No están presentes en todos los metazoarios (todo ser pluricelular), e incluso no están
presentes en todas las células de los vertebrados. Por tanto, no tienen una conservación evolutiva fuerte a
diferencia de los filamentos antes descritos.
Sus subunidades son proteínas filamentosas, de a 2 proteínas se van enrollando entre sí, y los dímeros
formados también se enrollan con otros dímeros formando una subunidad soluble. 4 tetrámeros de estos dímeros
enrollados, forman un filamento intermedio joven, y 8 tetrámeros forman el filamento maduro.
Este enrollamiento, otorga mucha resistencia a la estructura de los FI, porque establece muchas interacciones
por cada vuelta. Además, a diferencia de los MT (que son huecos), los FI son estructuras macizas. Razón por la
cual son filamentos muy flexibles y resistentes, pero no poseen dinamismo. Su despolimerización es difícil aunque
no imposible, y sus extremos son idénticos, por lo que el filamento no está polarizado en cuanto a la K
eq
.
Tampoco poseen proteínas motoras, ni están unidos a ATP u otros nucleótidos, por lo que no presentan
hidrólisis.
Los FI forman parte de los tejidos, anclando a las células. Aunque no se conoce el proceso concreto de
polimerización o despolimerización, se sabe que pueden incorporar subunidades nuevas aún cuando ya están
formados (maduros). Estos están formados por proteínas hélice alfa diferentes entre cada tipo celular. Por ejemplo,
el epitelio tiene queratina, las células nerviosas neurofilamentos, etc.
En el núcleo, los FI forman la lámina nuclear. En la mitosis esta se desarma tras una fosforilación. Los filamentos
intermedios de las células se comunican con los de otras a través de unas uniones llamadas endosomas.
Asimismo, los FI se pueden unir a los otros tipos de filamentos (MT y MF) gracias a proteínas específicas que
funcionan como puentes de enlace.
Los filamentos del citoesqueleto están organizados en haces y retículos.
Los microfilamentos y las proteínas de unión a la membrana forman un esqueleto subyacente a la
membrana plasmática
La forma distintiva de una célula depende de la organización de los filamentos de actina y de las proteínas que
los conectan a la membrana. Estas proteínas, denominadas proteínas de unión de microfilamentos a la membrana,
actúan como soldaduras puntuales que fijan el armazón del citoesqueleto de actina a la membrana que yace por
encima.
El área más rica en filamentos de actina en muchas células está en la corteza, una zona estrecha
inmediatamente debajo de la membrana plasmática.
Los FI sostienen la membrana nuclear y ayudan a conectar las células para formar tejidos
Los filamentos intermedios atraviesan el citosol y forman un entramado interno que se extiende desde el
envoltorio nuclear hasta la membrana plasmática. Una red de FI se localiza junto a algunas membranas celulares,
donde proporciona soporte mecánico. Los FI hacen la adhesión entre célula y célula, y entre la célula y la matriz,
sobre todo en los tejidos epiteliales.
Los microtúbulos se extienden desde los centrosomas y organizan ciertas estructuras subcelulares
Visualización de la arquitectura celular
• El límite de resolución de un microscopio óptico es de alrededor de 200 nm; el de un microscopio electrónico
de barrido, de alrededor de 10 nm; y el de un microscopio electrónico de transmisión, de alrededor de 0,1 nm.
INTEGRACIÓN DE CÉLULAS EN TEJIDOS
En el desarrollo de los organismos multicelulares complejos, como las plantas y los animales, las células
progenitoras se diferencian en distintos "tipos" que tienen composiciones, estructuras y funciones características.
Las células de un tipo dado suelen agruparse para formar un tejido y desempeñar cooperativamente una función
común: los músculos se contraen; los tejidos nerviosos conducen impulsos eléctricos, etc. Distintos tejidos pueden
organizarse para formar un órgano, nuevamente para ejecutar una o más funciones específicas. Este
funcionamiento coordinado permite al organismo reproducirse como una totalidad, moverse, metabolizar y llevar
a cabo otras actividades esenciales.
Aunque es costoso desarrollar un organismo con tejidos complejos y órganos, estos le permiten al individuo
sobrevivir en ambientes muy variados, lo que constituye una ventaja evolutiva.
Tejidos epiteliales laminares: moléculas de unión y de adhesión
Las superficies externas e internas de los órganos están cubiertas por una capa similar a una lámina de tejido
epitelial denominada epitelio. Típicamente, las distintas superficies de una célula epitelial se denominan superficie
apical (arriba), basal (base o abajo) y lateral (lado). La superficie basal suele entrar en contacto con una matriz
extracelular subyacente llamada lámina basal.
El epitelio en diferentes ubicaciones del cuerpo tiene
morfologías y funciones características. Hay epitelio cilíndrico
simple, escamoso simple, transicional, escamoso estratificado,
entre otros. Las microvellosidades de la superficie apical de
muchas células epiteliales expanden considerablemente el área
de su superficie (importante para la absorción en el intestino).
Las uniones especializadas ayudan a definir la estructura y
función de las células epiteliales
El ensamblaje de distintos tejidos y su organización dentro
de los órganos están determinados por las interacciones moleculares a nivel celular y no podrían ser posibles sin
la expresión regulada de un
amplio conjunto de
moléculas adhesivas. Las
células en los tejidos
pueden adherirse
directamente entre sí
(adhesión entre célula y
célula) a través de proteínas
integrales de membrana
especializadas. Estas
proteínas son llamadas
moléculas de adhesión
celular (CAM). Las células
también se adhieren
indirectamente (adhesión
entre célula y matriz), través
de la unión de receptores de
adhesión de la membrana plasmática a los componentes de la matriz extracelular circundante.
Adhesión entre células y entre célula y matriz: una visión general
Las uniones intercelulares o con la matriz, pueden ser transitorias para comunicación, o estables para otorgar
resistencia al tejido.
Se clasifican básicamente en 4 tipos: uniones de anclaje, uniones ocluyentes, uniones comunicantes y uniones
señalizadoras. En todos estos tipos de uniones, existen proteínas transmembrana que las facilitan.
Las uniones de anclaje son de resistencia. Permiten la transmisión de fuerza (amortiguación del daño) en el
tejido. Son uniones ancladas al citoesqueleto indirectas y pueden ser entre células, o entre célula y matriz. La
unión al citoesqueleto se da gracias a proteínas adaptadoras que lo unen a las proteínas transmembrana, por esto
no es una unión directa citoesqueleto-proteína transmembrana.
Las proteínas transmembrana específicas de las uniones de anclaje entre células son las cadherinas, las
cuales son Ca
2+
dependiente. Su unión con la otra célula es homofílica ya que solo se unen a otra cadherina
idéntica. Esta característica otorga selectividad a las células, y es fundamental en el desarrollo embrionario, para
la correcta formación de los órganos.
La unión entre células se da desde la región lateral de estas, en sitios donde se agrupan muchas cadherinas.
Estas primero interaccionan entre sí, y luego con las cadherinas vecinas. Esta unión es insuficiente para estabilizar
las células, por esto es necesario el anclaje al citoesqueleto. Cuando se interacciona con la actina (MF), se trata
de uniones adherentes que pueden ser puntuales o continuas. Las uniones continuas con MF se hacen a lo largo
de toda la célula formando un cinturón de adhesión, lo que se denomina unión sónula. Cuando la unión al
citoesqueleto es a través de los FI, se forman desmosomas. Los desmosomas son muy resistentes y abundan en
el miocardio y epidermis.
Las uniones de anclaje con la matriz extracelular son mediadas por integrinas, también Ca+ dependientes. En
este caso, son uniones heterofílicas (se unen con diferentes proteínas de la matriz). Pueden pasar de un estado
activo (unido) a inactivo, por lo que su unión es regulable. Los filamentos del citoesqueleto que participan también
son los MF y los FI (nunca MT).
Son uniones focales cuando son transitorias. Estas se pueden desplazar porque se unen a los MF. O pueden
ser uniones por hemidesmosomas, cuando intervienen los FI. Estas últimas son uniones más permanentes.
Los adaptadores a MF son las cateninas y vinculinas.
Los adaptadores a FI son las desmoplaquinas.
Las uniones de anclaje, dejan espacio entre las células que deben ser sellados.
Las uniones ocluyentes se encuentran en la zona apical del epitelio, y sellan los espacios entre las células
impidiendo la difusión de moléculas. También sirven como barrera física entre proteínas transmembrana, para que
no se muevan las proteínas de la zona basolateral a la zona apical o viceversa. Por lo que definen dominios de
membrana. Por debajo de estas, siempre hay uniones célula-célula adherentes (con MF), nunca desmosomas
(con FI). Abajo de las uniones adherentes sí se encuentran desmosomas, y bajo estos uniones GAP.
Las uniones ocluyentes y adherentes son sónulas (forman cinturones), se extienden a lo largo de la célula.
Las uniones comunicantes (GAP) comunican el citoplasma de ambas células permitiendo el pasaje de
moléculas pequeñas. Su permeabilidad es regulada. Las GAP forman un canal completo entre las células llamado
conexón. Entre las células con uniones GAP queda un espacio menor de 2nm. Estas uniones son primordiales en
la sinapsis eléctrica, permitiendo el flujo de iones.
Se forman muchos conexones para comunicar 2 células. La permeabilidad de estos es muy importante cuando
mueren células, para que no ingresen moléculas tóxicas o innecesarias de otras células.
La composición de la matriz, que puede variar según el sitio anatómico y el estado fisiológico de un tejido, le
permite a la célula saber dónde está y qué debe hacer (indicios ambientales). Además, la matriz provee un
entramado sobre el cual las células pueden moverse.
La morfogénesis (el estadio más tardío del desarrollo embrionario en el que los tejidos, órganos y partes del
cuerpo se forman por movimientos y reordenamientos celulares) depende críticamente de la adhesión célula-
matriz.
Una enfermedad autoinmune denominada Pénfigo Vulgar, se relaciona con las adhesiones entre células. Por
una mutación, los autoanticuerpos rompen la adhesión entre células epiteliales y provocan ampollas en la piel y
las mucosas
Orgánulos de la célula eucarionte
Las células de vegetales y hongos contienen la mayor parte de los orgánulos hallados en una célula animal,
pero carecen de lisosomas. El núcleo y la mitocondria están limitados por dos membranas bicapa separadas por
un espacio intermembrana. Todos los otros orgánulos están rodeados por una membrana única.
Los endosomas toman macromoléculas solubles del exterior de la célula
Aunque las proteínas de transporte en la membrana plasmática median el movimiento de iones y moléculas
pequeñas a través de la bicapa lipídica, las proteínas y algunas otras macromoléculas solubles en el medio
extracelular son internalizadas por endocitosis. Para esto un segmento de la membrana plasmática se invagina
para formar una "fosita recubierta". Las proteínas de la membrana plasmática y los materiales solubles del medio
extracelular internalizados se clasifican para devolverlos a la membrana o a los lisosomas para su degradación.
Los lisosomas son orgánulos acídicos que
contienen una batería de enzimas degradativas
Los lisosomas son un ejemplo excelente de la
capacidad de las membranas intracelulares para formar
compartimientos cerrados en los cuales la composición
de la luz (el interior acuoso del compartimiento) difiere
sustancialmente de la del citosol circundante. Estos son
exclusivos de las células animales y se encargan de
degradar componentes que se han tornado obsoletos
para la célula o el organismo. El proceso por el cual un
orgánulo envejecido es degradado en un lisosoma se
denomina autofagia.
En la fagocitosis partículas insolubles grandes (p. ej.,
bacterias) son envueltas por la membrana plasmática e
internalizadas. Los materiales llevados por endocitosis o
fagocitosis hacia el interior de una célula también pueden ser degradados en los lisosomas.
Los lisosomas contienen un grupo de enzimas que degradan los polímeros en sus unidades monoméricas. Por
ejemplo, las nucleasas degradan el RNA y el DNA a mononucleótidos; las proteasas degradan diversas proteínas
y péptidos; etc. Todas las enzimas lisosómicas trabajan con mayor eficiencia con valores de pH ácido por lo que
se las denomina hidrolasas ácidas. El pH ácido ayuda a desnaturalizar las proteínas. A pH neutro, las enzimas de
los lisosomas tienen poca acción, por lo que, de ser liberadas al citosol (pH ~7,3), no causan efectos significativos.
Los lisosomas varían en tamaño y forma, y pueden hallarse varios cientos en una célula animal típica. Los
lisosomas primarios son casi esféricos y no contienen partículas ni desechos de membrana visibles. Los lisosomas
secundarios, son más grandes y de forma irregular, son la fusión de lisosomas primarios con otros orgánulos y
vesículas. Estos contienen partículas o membranas en proceso de ser digeridas.
La enfermedad de Tay-Sachs es causada por un defecto en una de las enzimas que catalizan una etapa en la
degradación lisosómica. Los síntomas de esta enfermedad hereditaria suelen evidenciarse antes del primer año
de vida. Los niños afectados suelen ser dementes y ciegos a los 2 años de edad, con una esperanza de vida no
mayor a los 5 años.
Los peroxisomas degradan ácidos grasos y compuestos tóxicos
Todas las células animales (a excepción de los eritrocitos) contienen peroxisomas. Los peroxisomas contienen
varias oxidasas, enzimas que utilizan oxígeno molecular para oxidar sustancias orgánicas (sin síntesis de ATP),
formando en el proceso peróxido de hidrógeno (H
2
O
2
). También contienen grandes cantidades de la enzima
catalasa, que degrada el peróxido de hidrógeno para producir agua y oxígeno. Son muy importantes en la
oxidación de ácidos grasos para formar colesterol, por ejemplo. Además, sobre todo en el hígado y en las células
de los riñones, diversas moléculas tóxicas que entran en el torrente sanguíneo también son degradadas por los
peroxisomas y producen productos inocuos.
El retículo endoplasmático es una red de membranas internas interconectadas
La membrana más grande de una célula eucariota generalmente encierra al retículo endoplasmático (RE), una
red extensa de sacos cerrados aplanados limitados por una membrana llamados cisternas. En las células
encontramos el RE liso y RE rugoso.
La síntesis de ácidos grasos y fosfolípidos tiene lugar en el RE liso. Es especialmente abundante en los
hepatocitos. Las enzimas del RE liso del hígado también modifican o detoxifican las sustancias químicas
hidrófobas, como los pesticidas y los carcinógenos, para luego excretarlos.
RE rugoso se denomina así porque posee ribosomas unidos a él. Este sintetiza ciertas proteínas de membrana
y de los orgánulos, y todas las proteínas que serán secretadas por la célula. Todas las células eucariotas contienen
una cantidad distinguible de RE rugoso porque es necesario para la síntesis de proteínas de la membrana
plasmática y de la matriz extracelular. Abunda especialmente en células secretoras como las plasmáticas (que
producen anticuerpos), las acinosas pancreáticas (sintetizan enzimas digestivas), y en los islotes de Langerhans
(que liberan insulina y glucagón).
El complejo de Golgi procesa y clasifica las proteínas secretadas y
de membrana
Varios minutos después de que las proteínas son sintetizadas en el
RE rugoso, la mayor parte de ellas abandona el orgánulo dentro de
vesículas pequeñas de transporte. Estas transportan las proteínas a otro
orgánulo limitado por membrana, el complejo de Golgi. Este orgánulo está
conformado por una serie de cisternas, rodeadas por un número de
vesículas limitadas por membranas. La pila de cisternas del Golgi tiene
tres regiones definidas: la cis, la medial y la trans. Las proteínas avanzan
desde la región cis a la medial y luego a la trans. Dentro de cada región
se encuentran distintas enzimas que las modifican. Una vez modificadas
en el complejo de Golgi, las proteínas son transportadas afuera por un
segundo grupo de vesículas desde el lado trans del complejo.
El núcleo contiene el genoma de
DNA, el aparato sintetizador de
RNA y una matriz fibrosa
El núcleo, el orgánulo más
grande de las células animales, está rodeado por dos membranas, cada una
de las cuales es una bicapa fosfolipídica que contiene muchos tipos
diferentes de proteínas. Las dos membranas parecen fusionarse en los poros
nucleares, compuestos de proteínas de membrana específicas, a través del
cual el material se mueve entre el núcleo y el citosol.
En una célula en crecimiento o en proceso de diferenciación, el núcleo
está metabólicamente activo, replicando el DNA y sintetizando rRNA, tRNA y
mRNA. La mayor parte del RNA ribosómico de las células se sintetiza en el
nucléolo (subcompartimiento del núcleo que no está delimitado por una
membrana fosfolipídica).
Las subunidades ribosómicas terminadas o parcialmente terminadas, así
como las partículas que contienen tRNA y mRNA, pasan a través del poro
nuclear hacia el interior del citosol.
Las mitocondrias son los sitios principales de producción de ATP en
las células aeróbicas
La mayoría de las células eucariotas contiene muchas mitocondrias, que
ocupan más del 25% del volumen del citoplasma.
Las dos membranas que limitan una mitocondria difieren en composición
y en funciones. La membrana exterior, compuesta aproximadamente mitad
por lípidos y mitad por proteínas, contiene porinas que la hacen permeable
a moléculas con un peso molecular alto. La membrana interna, mucho
menos permeable, contiene alrededor de 20% de lípidos y 80% de
proteínas. Esta también posee numerosos plegamientos o crestas, que se
proyectan hacia la matriz. Las mitocondrias pueden considerarse las
"plantas de energía" de la célula ya que en ella se genera el ATP por la
oxidación de la glucosa, y la mayoría del ATP generado por la beta-
oxidación.
TRÁNSITO VESICULAR, SECRECIÓN Y ENDOCITOSIS
Las proteínas solubles y a las de
membrana sintetizadas sobre el retículo
endoplasmático (RE) rugoso se mueven
hacia su destino final a través de la vía
secretoria (1). El transporte de estas
proteínas desde un compartimiento
delimitado por membrana hasta otro es
mediado por vesículas de transporte.
Una vez que las proteínas recién
sintetizadas son incorporadas a la luz del RE
o a la membrana, pueden empaquetarse
dentro de vesículas de transporte
anterógrado (que se mueven hacia
adelante). Estas vesículas se fusionan entre
sí para formar un compartimiento aplanado
delimitado por membrana conocido como
cisterna cis del Golgi (cis-Golgi) (2). Ciertas
proteínas, son recuperadas del cis-Golgi y
enviadas al RE nuevamente a través de un
conjunto diferente de vesículas de
transporte retrógrado (que se mueven hacia
atrás) (3), esto pasa cuando la proteína debe
quedarse dentro de la célula. En caso
contrario, luego de que la proteína llega a la
posición cis, pasa a la medial y trans del
Aparato de Golgi (4).
Luego de brotar de la red trans-Golgi,
el primer tipo de vesícula inmediatamente se
mueve hacia la membrana plasmática, se
fusiona con ella y libera sus contenidos por
exocitosis (7).
En todos los tipos celulares, al menos
algunas proteínas son cargadas dentro de
esas vesículas y secretadas
constitutivamente de esta manera (6). Por
ejemplo el colágeno en los fibroblastos, o los
anticuerpos en los linfocitos B.
El segundo tipo de vesículas que brotan
de la red trans-Golgi, conocidas como
vesículas secretoras, se almacenan dentro
de la célula hasta que una señal para la
exocitosis provoca la liberación de su
contenido al llegar a la membrana
plasmática. Esta es la secreción regulada
(7). Un ejemplo de proteínas secretadas de
esta forma son las hormonas insulina y
glucagón.
El tercer tipo de vesículas que brotan de la red trans-Golgi se dirige a los lisosomas (8). Las proteínas
secretorias destinadas para los lisosomas primero son transportadas por vesículas desde la red trans-Golgi a un
compartimiento llamado endosoma tardío; las proteínas luego se transfieren al lisosoma mediante un mecanismo
que no es bien comprendido. Los endosomas también forman parte de la vía endocítica (9).
El transporte de proteínas a través de la vía secretoria puede estudiarse en las células vivas
La conclusión en las células de los mamíferos fue que el transporte mediado por vesículas de una molécula
proteica desde su sitio de síntesis sobre el RE rugoso hasta su arribo a la membrana plasmática lleva de 30 a 60
minutos.
Mecanismos moleculares del tránsito vesicular
Las vesículas brotan desde la membrana de un orgánulo "progenitor" (donador) y se fusionan con la membrana
de un orgánulo "diana" (destinatario) particular. Cada paso en la vía secretoria y la endocítica emplea un tipo de
vesícula diferente.
La gemación (multiplicación asexual en la que
se emite de alguna parte del cuerpo, una yema o
protuberancia que se convierte en un nuevo
individuo) de vesículas desde su membrana
progenitora es conducida por la formación de
complejos de proteínas solubles sobre la
membrana para formar un recubrimiento, o
cubierta proteica de la vesícula. La cubierta no
sólo adiciona curvatura a la membrana para formar
una vesícula sino que también actúa como filtro
para determinar cuáles proteínas son admitidas
dentro de la vesícula. Las proteínas integrales de
membrana en una vesícula en gemación incluyen
las v-SNARE.
Una vez formada la vesícula, se despoja de la
cubierta y deja expuesta sus proteínas v-SNARE.
Estas se unen específicamente con las t-SNARE
de la membrana diana, lo que permite la fusión. En
su trayecto, son movidas por elementos del citoesqueleto.
El ensamblaje de una cubierta de proteínas conduce a la formación de vesículas y a la selección de
moléculas carga
Se caracterizaron tres tipos de vesículas recubiertas, cada una con un tipo diferente de cubierta proteica, con
un orgánulo progenitor y destinatario particular, y una carga (proteína) característica:
● Las vesículas COPII transportan proteínas desde el RE rugoso hacia el Golgi (transporte anterógrado).
● Las vesículas COPI principalmente transportan proteínas en la dirección retrógrada entre las cisternas del
Golgi y desde el cis-Golgi de regreso hacia el RE rugoso (transporte retrógrado).
● Las vesículas de clatrina transportan proteínas desde la membrana plasmática (superficie celular) y la red
trans-Golgi hacia los endosomas tardíos.
Un grupo conservado de proteínas GTPasa interruptoras controla el ensamblaje de diferentes cubiertas
vesiculares
Aunque la mayoría de las proteínas de la cubierta difieren considerablemente de un tipo de vesículas a otro,
las cubiertas de las tres vesículas contienen una pequeña proteína de unión al GTP que regula el ensamblaje de
la cubierta. Pertenece a la superfamilia de las GTPasa, proteínas interruptoras que fluctúan entre la forma inactiva
unida al GDP y la forma activa unida al GTP.
Las secuencias de señalización sobre las proteínas carga hacen contactos moleculares específicos con
las proteínas de la cubierta
Las vesículas deben aceptar sólo las proteínas carga que deben avanzar al compartimiento siguiente y excluir
las que deben permanecer en el compartimiento donador. El mecanismo primario mediante el cual la cubierta
vesicular selecciona las moléculas carga es la unión directa a secuencias específicas, o señales de clasificación,
de las proteínas carga de membrana.
Las GTPasas Rab controlan la ubicación de vesículas sobre las membranas diana
Un segundo grupo de proteínas pequeñas de unión a GTP, conocidas como proteínas Rab, participan en el
direccionamiento de las vesículas a la membrana diana apropiada.
Conjuntos apareados de proteínas SNARE median la fusión de vesículas con las membranas diana
Después de la ubicación mediada por Rab de una vesícula sobre su membrana diana (destino), la interacción
de las SNARE relacionadas acerca las dos membranas lo suficiente para que se fusionen.
La disociación de los complejos SNARE después de la fusión de la membrana es conducida por la
hidrólisis de ATP
Después que una vesícula y su membrana diana se fusionaron, los complejos SNARE deben disociarse para
hacer que las proteínas SNARE estén disponibles para próximos eventos de fusión. Debido a que los complejos
SNARE son muy estables, se requiere de un aporte energético para su disociación, de lo contrario, el transporte
por vesículas se bloquea.
Los cambios conformacionales en proteínas de cubierta viral desencadenan la fusión de la membrana
Algunos virus animales, incluidos el virus de la gripe, el virus de la rabia y el virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV), tienen una membrana externa de bicapa fosfolipídica. Después que un virus animal con cubierta
es endocitado, la cubierta viral se fusiona con la membrana endosómica circundante, en un mecanismo similar al
de las vesículas.
Tránsito vesicular en las etapas iniciales de la vía secretoria
El transporte vesicular retrógrado sirve para que el RE recupere proteínas v-SNARE y la misma membrana
para proveer el material necesario para ciclos adicionales de gemación vesicular del RE. Las proteínas que se
entregaron correctamente al Golgi avanzan a través de sucesivos compartimientos del Golgi mediante progresión
cisternal.
★ Las vesículas COPII median el transporte anterógrado desde el RE hacia el Golgi.
★ Las vesículas COPI median el transporte retrógrado dentro del Golgi (trans-> medial-> cis) y desde el
Golgi hacia el RE.
Cualquier mutación que afecte la expresión de las proteínas COPII o COPI, produce una acumulación de
proteínas en el RE, y un enlentecimiento general del transporte vesicular de estas. En el caso de mutaciones de
COPI, la acumulación de proteínas en el RE, se produce porque las proteínas SNARE nunca se logran desacoplar,
y por tanto no regresan a iniciar el ciclo en el RE.
★ El transporte anterógrado a través del Golgi (cis-> medial-> trans) se produce mediante progresión
cisternal (no vesicular)
Clasificación y procesamiento de proteínas en etapas finales de la vía secretoria
A medida que las proteínas carga se mueven desde la cara cis a la cara trans del complejo de Golgi mediante
progresión cisternal, las modificaciones a sus cadenas son llevadas a cabo por las enzimas residentes en el Golgi.
Por último, las proteínas carga apropiadamente procesadas alcanzan la red trans-Golgi, el compartimiento del
Golgi más distal. Aquí se agrupan en vesículas para realizar la entrega a su destino final.
Las vesículas recubiertas de clatrina, de proteínas adaptadoras o de ambas median varios pasos del
transporte
Las vesículas que brotan desde la red trans-Golgi (TGN) tienen una cubierta de dos capas: una exterior
compuesta de la proteína fibrosa clatrina y una interna compuesta de complejos de proteínas adaptadoras. Las
vesículas que brotan desde la red trans-Golgi hacia el lisosoma por la vía del endosoma tardío también tienen
cubiertas de clatrina
La dinamina es necesaria para el desprendimiento de las vesículas de clatrina
Para que la vesícula en su etapa final, se fusione con la membrana plasmática, integrando o liberando las
proteínas sintetizadas; antes debe deshacerse de la cubierta de clatrina. Esto lo hacen gracias a la dinamina (una
proteína citosólica)
Los residuos de manosa 6-fosfato dirigen las proteínas solubles a los lisosomas.
La señal de clasificación que dirige las enzimas lisosómicas solubles desde la red trans-Golgi al endosoma
tardío es un residuo de carbohidratos, manosa 6-fosfato (M6P), que se forma en el cis-Golgi.
● Las proteínas secretadas en forma regulada (que dependen de un estímulo, ej: insulina, glucagón,
epinefrina, etc) se concentran y almacenan en vesículas secretorias para aguardar una señal hormonal o nerviosa
que desencadena la exocitosis. La agregación de proteínas dentro de la red trans-Golgi puede cumplir un papel
en la clasificación de proteínas secretadas hacia la vía regulada. Por otro lado, las proteínas que se secretan de
forma constitutiva, son transportadas por otro tipo de vesículas no reguladas.
Endocitosis mediada por receptor y clasificación de las proteínas internalizadas
Las células también pueden internalizar materiales de su entorno y distribuirlos hacia destinos particulares. Los
macrófagos, por ejemplo, pueden incorporar una bacteria completa y otras partículas grandes mediante
fagocitosis, un proceso no selectivo mediado por actina en el cual extensiones de la membrana plasmática
envuelven el material ingerido, formando grandes vesículas denominadas fagosomas. Aparte de estas células
especializadas, todas las células eucariontes se involucran continuamente en la endocitosis, un proceso en el cual
una pequeña región de la membrana plasmática se invagina para formar una vesícula limitada por membrana de
unos 0,05-0,1 pm de diámetro. En la pinocitosis, pequeñas gotas de líquido extracelular y cualquier material
disuelto en él son incorporadas de manera no específica.
Nos centramos en la endocitosis mediada por receptor en la cual un receptor específico sobre la superficie
celular se une fuertemente a un ligando macromolecular extracelular que reconoce; la región de la membrana
plasmática que contiene el complejo receptor-ligando luego brota hacia adentro, se separa y se convierte en una
vesícula de transporte. Algunas de las moléculas que se endocitan comúnmente son lipoproteínas de baja
densidad (LDL); la transferrina, una proteína fijadora de hierro; muchas hormonas proteicas (p. ej., la insulina) y
ciertas glucoproteínas.
Algunos receptores de M6P se hallan sobre la superficie celular y participan en la endocitosis mediada por
receptor. Las proteínas receptoras transmembrana que participan en la incorporación de moléculas extracelulares
son internalizadas desde la superficie celular durante la endocitosis y luego se distribuyen y reciclan de regreso a
la superficie celular. La velocidad a la cual se internaliza el ligando está limitada por la cantidad de su receptor
correspondiente sobre la superficie celular. Algunos receptores se encuentran aglomerados, y otros están
dispersos a lo largo de la membrana.
Los receptores de lipoproteínas de baja densidad y otros ligandos contienen señales de clasificación que
los marcan para la endocitosis
El LDL es uno de varios complejos que transportan colesterol a través de la circulación sanguínea. La mayoría
de las células de los mamíferos producen receptores de superficie celular que unen de manera específica e
internalizan partículas de LDL. Después de la endocitosis, las partículas de LDL son transportadas a los lisosomas
a través de la vía endocítica y luego son degradadas mediante hidrolasas lisosómicas. Los receptores' de LDL se
reciclan y vuelven a la superficie celular.
Un individuo con hipercolesterolemia hereditaria produce una de varias formas mutantes del receptor de LDL,
provocando la endocitosis defectuosa de la LDL y altos niveles de colesterol en el suero. El receptor LDL es una
glicoproteína.
El pH ácido de los endosomas tardíos hace que la mayoría de los complejos receptor-ligando se disocien
El receptor LDL hace un viaje de ida y vuelta hacia adentro y hacia afuera de la célula cada 10-20 minutos, para
totalizar varios cientos de viajes en su tiempo de vida de 20 horas. Los receptores de la superficie celular se
disocian de sus ligandos dentro de los endosomas tardíos cuyo pH luminal es lo suficientemente ácido para
promover la disociación de la mayoría de los receptores endocitados de sus ligandos fuertemente unidos.
La vía endocítica distribuye el hierro a las células sin disociar el complejo receptor-transferrina en los
endosomas
La transferrina, una importante glucoproteína de la sangre, transporta hierro a todas las células, esta es una
excepción de la disociación por pH ácido.
Vesículas especializadas entregan componentes celulares a los lisosomas para su degradación
Los endosomas se fusionan con los lisosomas y degradan los componentes extracelulares internalizados. De
igual manera, los fagosomas que transportan las bacterias u otros materiales en forma de partículas pueden
fusionarse con los lisosomas y liberar sus contenidos hacia la luz para la degradación.
Vía endosómica multivesicular: Las proteínas de membrana endocitadas destinadas para la degradación en los
lisosomas son incorporadas a vesículas que brotan hacia el interior del endosoma. Los endosomas
multivesiculares, que contienen muchas de estas vesículas internas, pueden fusionarse con lisosomas para liberar
las vesículas en el interior de los lisosomas.
Vía autofágica: Una porción del citoplasma o un orgánulo entero (p. ej.,el peroxisoma) puede ser envuelta por
una membrana plana y finalmente quedar incorporada en una vesícula autofágica de doble membrana. La fusión
de la membrana vesicular externa con el lisosoma entrega el contenido envuelto al interior del lisosoma para su
degradación.
★ Los retrovirus brotan desde la membrana plasmática mediante un proceso (MUY) similar a la
formación de endosomas multivesiculares. EL HIV incluso hace uso de la propia maquinaria celular de
endocitosis para entrar.
COMUNICACIÓN CELULAR: SEÑALIZACIÓN
Ninguna célula vive aislada. Las células adyacentes suelen comunicarse por contacto célula-célula directo.
Algunas de estas comunicaciones les permiten intercambiar moléculas pequeñas y coordinar respuestas
metabólicas. Otras uniones entre células adyacentes determinan la forma y la rigidez de muchos tejidos; otras
interacciones adhieren las células a la matriz extracelular, entre otras. Estas interacciones célula-célula y célula-
matriz también pueden iniciar la señalización intracelular.
Las moléculas de señalización extracelular se sintetizan y liberan por células de señalización y producen
una respuesta específica sólo en células diana que tienen receptores para las moléculas de señalización. Estas
pueden ser aminoácidos, lípidos, péptidos o proteínas. Al unirse al receptor en la membrana plasmática, inducen
un cambio conformacional en éste, lo que desencadena una respuesta interna celular. El proceso global de
conversión de señales en respuestas celulares, se denomina transducción de la señal.
Moléculas de señalización y receptores de la superficie celular
La comunicación mediante señales extracelulares suele abarcar los pasos siguientes:
1) la síntesis y
2) la liberación de la molécula de señalización mediante la célula de señalización;
3) el transporte de la señal a la célula diana;
4) la fijación de la señal mediante un receptor proteico específico que conduce a su activación;
5) la iniciación de una o más vías de transducción de la señal intracelular por el receptor activado;
6) cambios específicos en la función, el metabolismo o el desarrollo celular; y
7) la eliminación de la señal, que a menudo finaliza la respuesta celular.
Los receptores pueden ser activados por moléculas segregadas, por la concentración de metabolitos (oxígeno,
nutrientes), o por estímulos físicos (luz, calor, etc.).
Las moléculas de señalización en los animales operan en distancias diversas
En los animales, la señalización mediante moléculas
extracelulares solubles pueden clasificarse en tres tipos:
endocrina, paracrina o autocrina.
La señalización endocrina corresponde a hormonas que
son liberadas en la sangre y transportadas hasta las células
diana a través del organismo. Las moléculas paracrinas se
liberan en el espacio extracelular y difunden hacia las células
diana vecinas. Las hormonas autocrinas son liberadas por una
célula y afectan a la misma célula, uniéndose a receptores de
la propia célula. Factores de crecimiento suelen actuar de
forma paracrina o autocrina.
La señalización autocrina es muy común en las células
tumorales, muchas de las cuales producen y liberan un exceso de factores de crecimiento que estimulan su propia
proliferación no regulada e inadecuada.
Los receptores activan una cantidad limitada de vías de señalización
Las señales externas inducen dos tipos principales de respuestas celulares: 1) cambios en la actividad o función
de las proteínas específicas preexistentes y 2) cambios en las cantidades de proteínas específicas producidas por
una célula (activando o inactivando genes). La primera respuesta es más rápida que la segunda. Los receptores
acoplados a la proteína G, suelen inducir la primera respuesta, modificando proteínas ya existentes. Mientras que
el resto de los receptores suelen actuar modulando la transcripción génica.
Por otra parte, algunas clases de receptores pueden iniciar la señalización por más de una vía de transducción
de la señal intracelular, que conduce a respuestas celulares diferentes.
Las proteínas receptoras muestran especificidad de unión del ligando y de efector
La respuesta de una célula o un tejido a señales externas específicas está determinada por los receptores
particulares que posee, por las vías de transducción de señal que ellos activan y por los procesos intracelulares
afectados por último. Cada receptor proteico está caracterizado por la especificidad de fijación para un ligando
particular y el complejo resultante receptor-ligando exhibe especificidad de efector (es decir, media una respuesta
celular específica). Sin embargo, las moléculas de señalización se fijan a múltiples tipos de receptores, cada uno
de los cuales activa vías de señalización intracelulares diferentes, causando respuestas celulares diferentes.
La especificidad de un receptor se refiere a la capacidad para distinguir sustancias estrechamente relacionadas.
La respuesta celular máxima para una molécula de señalización puede no requerir la activación de todos
los receptores
La unión receptor-ligando depende de fuerzas no covalentes débiles (es decir, interacciones iónicas, de van
der Waals e hidrófobas) y complementariedad molecular entre las superficies de interacción de estos. La unión
del ligando puede verse como una reacción simple reversible:
y su ecuación es: donde [R] es la concentración del receptor, [L] la
a a a concentración del ligando, y [RL] la concentración a
a a a a a a a a del complejo receptor-ligando. K
d
, la constante de
disociación del complejo receptor-ligando, mide la
afinidad del receptor por el ligando. Cuanto menor es el valor de K
d
, mayor es la afinidad de
un receptor por su ligando.
K
d
es equivalente a la concentración del ligando en la cual la mitad de los receptores contienen el ligando fijado.
La K
d
para una reacción de unión es equivalente a la constante de Michaelis k
m
, por lo que las ecuaciones son
iguales para calcular una u otra constante.
La sensibilidad de una célula a las señales externas está determinada por la cantidad de receptores de
superficie
Cuanto menos receptores estén presentes en la superficie de una célula, menos sensible es la célula para un
ligando. Entonces es necesaria una concentración mayor de ligando para inducir la respuesta fisiológica habitual.
Experimentalmente los receptores son detectados y medidos por su capacidad para fijar ligandos radiactivos a
las células.
Transducción intracelular de la señal
Las vías de transducción difieren en su complejidad y en el modo como transducen las señales.
Los segundos mensajeros transportan señales provenientes de muchos receptores
La fijación de ligandos ("primeros mensajeros") a muchos receptores de la superficie celular conduce a un
aumento (o disminución) de corta duración en la concentración de ciertas moléculas de señalización intracelular
de peso molecular bajo denominados segundos mensajeros. Ejemplos de estos son AMP cíclico, GMP cíclico,
1-2 diacilglicerol, Ca
2+
, etc. La concentración elevada de estos altera rápidamente la actividad de una enzima o
proteína.
Muchas proteínas intracelulares conservadas funcionan en la transducción de señales
Además de los primeros y segundos mensajeros, dos grupos de proteínas conservadas durante la evolución
funcionan en las vías de transducción de señales:
Proteínas GTPasa interruptoras: se activan ("on") cuando están unidas a GTP y se inactivan ("off') cuando están
unidas a GDP. En su estado activo, estas proteínas funcionan como puentes y transducen la señal a otras
proteínas. Lo contrario pasas si están inactivas.
Proteincinasas y fosfatasas: La activación de todos los receptores de la superficie celular conduce en forma a
cambios en la fosforilación de la proteína mediante la activación de proteincinasas o proteinfosfatasas. Las
primeras agregan grupos fosfato mientras que las segundas los eliminan.
Algunos receptores y proteínas de transducción de señales están localizados
Es común la formación de agrupamientos de receptores y otras proteínas de señalización asociadas con la
membrana en una región particular de la superficie celular.
❏ Agrupamientos de proteínas de membrana mediados por dominios adaptadores: La formación de
agrupamientos de receptores para neurotransmisores en la región de la membrana plasmática
postsináptica facilita la transmisión rápida y eficaz de la señal en la sinapsis.
❏ Agrupamientos de proteína en "rafts" lipídicos: ciertos lípidos en la membrana plasmática, en particular
colesterol y esfingolípidos, están organizados en agregados, denominados "rafts" lipídicos (balsas
lipídicas), que también contienen proteínas específicas. Entre ellas contienen receptores diferentes y otras
proteínas transductoras de señales.
Las respuestas celulares adecuadas dependen de la interacción y la regulación de las vías de señalización
La misma respuesta celular (p. ej., degradación del glucógeno) puede ser inducida por la activación de múltiples
vías de señalización. Esto se regula de muchas formas. Por ejemplo, una vez que disminuye la concentración de
una señal externa, la señalización finaliza por la degradación del segundo mensajero; en otras vías, la señalización
finaliza mediante la desactivación de una proteína de transducción de señales.
Otro mecanismo para asegurar respuestas celulares es la desensibilización de receptores en concentraciones
de señal elevada o después de la exposición prolongada a una señal. Es decir, los receptores ya no son tan
sensibles a los ligandos.
Receptores acoplados a la proteína G que activan o inhiben a la adenililciclasa
Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) son muy abundantes en el organismo.
Las proteínas G de transducción de señales contienen tres subunidades designadas 𝛼, 𝛽 𝑦 𝛾. La subunidad𝛼
es una proteína GTPasa interruptora que alterna entre un estado activo ("on") unida a GTP y un estado inactivo
("off') unida a GDP (antes descrita). Las otras dos subunidades permanecen unidas. La estimulación de un receptor
acoplado causa la activación de la proteína G, la cual a su vez modula la actividad de una proteína efectora
asociada denominada adenililciclasa.
★ La adrenalina se une a varios receptores diferentes acoplados a la proteína G
★ Distintos complejos hormona-receptor modulan la adenililciclasa (el glucagón y la adrenalina se
unen a receptores G diferentes pero actúan igual)
★ El metabolismo del glucógeno es regulado por activación de proteincinasa A (PKA). La PKA se
activa por el cAMP liberado a partir de la unión de hormonas como glucagón o adrenalina a los
receptores G.
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