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SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS en NEUROLOGÍA
Se denominan así a las disfunciones del sistema nervioso en pacientes portadores de cáncer sistémico, no
producidas por invasión metastásica ni por infecciones oportunistas, lesiones por radioterapia o quimioterapia
ni por alteraciones metabólicas, nutricionales o vasculares.
INCIDENCIA
Estos "efectos remotos del cáncer en el sistema nervioso" tienen una incidencia entre un 1 a 6,6% de todos
los pacientes con cáncer, según si se considera sólo aquellos síndromes clínicamente significativos o a todos
los pacientes que presentan leves anormalidades neuromusculares en el examen clínico o electrofisiológico.
A pesar de ser frecuentes, su reconocimiento es importante puesto que en más del 50% de los casos el cáncer
se encuentra al momento de su hallazgo aún en una etapa curable.
PATOGENIA
La evidencia actual sugiere que al menos algunos síndromes paraneoplásicos son producidos por una
reacción autoinmune dirigida especialmente contra el cáncer. Esto ha sido muy bien establecido en el caso
del Síndrome Miasténico de Eaton-Lambert. Evidencia menos concluyente de este mismo mecanismo se
encuentra en pacientes con degeneración cerebelosa, encéfalomielitis, degeneración retiniana y opsoclonus-
mioclono paraneoplásicos en los cuales existen anticuerpos presentes en suero y en líquido cefalorraquídeo
que reaccionan con el tumor y con áreas del sistema nervioso.
La hipótesis autoinmune plantea que el huésped produce inmunoglobulinas que van dirigidas contra el tumor,
de este modo limitando su crecimiento, pero que también ganan acceso al sistema nervioso y reaccionan con
antígenos neuronales. Esta hipótesis se basa en dos hechos fundamentales:
1. Se ha detectado en suero y LCR auto-anticuerpos específicos que reconocen antígenos neuronales
altamente característicos y
2. Estos mismos antígenos son expresados por el tejido tumoral de los pacientes que presentan síndromes
paraneoplásicos.
Actualmente se piensa que la producción de anticuerpos se lleva a cabo dentro del sistema nervioso,
apoyándose en la presencia de infiltrados linfocitarios intraparénquimatosos en varias zonas del sistema
nervioso que reconocen específicamente a estos anticuerpos.
Esta respuesta inmune dirigida contra el tumor explica porque la gran mayoría de ellos son pequeños y sin
metástasis y frecuentemente difíciles de detectar.
Otras hipótesis para explicar el daño neuronal incluyen una infección viral oportunista, secreción tumoral de
sustancias neurotóxicas o competencia entre el tumor y las neuronas por algún nutriente esencial dado que
estos síndromes se desarrollan sólo en un pequeño porcentaje de los pacientes con cáncer, también se ha
planteado la teoría de una susceptibiidad genética que podría estar dada por la presencia de factores HLA.
CLINICA
La mayoría de los síndromes paraneoplásicos se caracterizan por evolucionar en forma subaguda en semanas
o meses y luego estabilizarse. Son cuadros generalmente severos y hay síndromes muy característicos que
deben hacer sospechar una etiología paraneoplásica como la degeneración cerebelosa, encefalitis límbica,
opsocionus-mioclono y el síndrome de Eaton-Lambert.
Frecuentemente presentan pleocitosis linfocitaria en LCR con aumento de proteínas y de IgG. Algunos
pacientes presentan anticuerpos característicos en suero y LCR que proveen una fuerte evidencia de que el
cuadro neurológico es paraneoplásico y que además sugieren el tipo de cáncer asociado, por ejemplo el
anticuerpo anti-Yo se asocia con degeneración cerebelosa y cáncer ginecológico, el anticuerpo anti-Hu con
encéfalomielitis paraneoplásica y cáncer pulmonar de células pequeñas y el anticuerpo anti-Ki con
opsoclonus y cáncer de mama.
En alrededor del 50% de los casos los síntomas neurológicos preceden el hallazgo del cáncer generalmente
siguen un curso que es independiente de la evolución del tumor.
Aunque los distintos síndromes pueden clasificarse en categorías anatómicas, hay frecuente superposición de
éstos. Pueden afectar al cerebro, tronco cerebral, médula espinal, nervios y ganglios periféricos y la unión
neuromuscular.
A continuación se detallan los principales síndromes.
1. DEGENERACION CEREBELOSA PARANEOPLASICA
Es el cuadro más frecuente después de las neuropatías paraneoplásicas. Puede presentarse asociado a
cualquier tumor maligno, pero es más frecuente en tumores pulmonares (principalmente de células pequeñas),
ginecológicos (ovario, mama) y enfermedad de Hodgkin.
Se caracteriza por ataxia de la marcha que progresa en semanas o meses, dismetría, disartria y nistagmo
(principalmente con dirección hacia abajo). También puede haber vértigo o diplopía. La enfermedad al final
se estabiliza pero deja al paciente con graves secuelas. Rara vez hay mejoría espontánea.
El LCR presenta pleocitosis linfocitaria (6-90 cel/mm
3
), aumento de proteínas (45-100 mg/dl) y de la IgG y
presencia de bandas oligoclonales. La TC cerebral es normal al inicio pero en etapas tardías demuestra atrofia
cerebelosa progresiva con dilatación del cuarto ventrículo. La RM muestra al inicio focos de señal aumentada
en T2 a nivel de sustancia blanca cerebral y cerebolosa (que corresponde a focos inflamatorios) y más
tardíamente revela atrofia cerebral y cerebolosa difusa.
Histopatológicamente se caracteriza por pérdida total de las células de Purkinje del cerebelo y también puede
haber adelgazamiento de las capas molecular y granulosa, proliferación microglial, gliosis astrocitaria y
proliferación de astrocitosis de Bergmann. Puede haber también infiltración linfocitaria en núcleos dentados
y sustancia blanca que la rodea a infiltración linfocitaria meníngea.
Más del 50% de los pacientes presentan un anticuerpo en suero y LCR denominado anti-Yo el que se detecta
en pacientes con degeneración cerebolosa y cáncer ginecológico (ovario, útero, trompas de Falopio mama) y
muy rara vez en asociación a cáncer pulmonar y linfoma. Estos anticuerpos están dirigidos contra los
antígenos tumorales y reaccionan también contra las células de Purkinje del cerebelo. Corresponde a una IgG
policional que fija complemento y que se fija sobre el retículo endoplásmico de estas células. El nivel sérico
habitualmente es mayor a 1/1000. Reconoce a otros antígenos de 62 y 34 kg de PM, que son compartidos por
las células tumorales y las células de Purkinje. La detección de este anticuerpo en pacientes con degeneración
cerebelosa de etiología no precisada, debe conducir a la investigación de una neoplasia ginecológica oculta.
En aquellos pacientes que no tienen este anticuerpo, el cáncer más frecuentemente asociado es el pulmonar
de células pequeñas.
Hay reportes escasos de remisión parcial luego del tratamiento del cáncer. No se ha demostrado utilidad de
tratamiento corticoesteroide o inmunosupresor ni tampoco de la plasmaféresis, lo que se ha atribuido al daño
irreversible del cerebelo al momento de iniciar estos tratamientos.
2. OPSOCLONUS-MIOCLONO PARANEOPLASICO
Este síndrome es muy infrecuente. Se presenta en el 2 a 7% de niños con neuroblastoma y rara vez en adultos
con cáncer pulmonar o mamario.
Se caracteriza por movimientos oculares conjugados, involuntarios, multidireccionales y desorganizados de
los ojos de evolución subaguda. Pueden presentarse en forma aislada o más frecuentemente asociados a
mioclonías de tronco, extremidades, cabeza, diafragma, laringe, faringe y paladar.
Los síntomas neurológicos preceden al diagnóstico del tumor en dos tercios de los casos.
El LCR puede presentar leve pleocitosis y aumento leve de proteínas. La TC cerebral es generalmente normal
y la RM puede reconocer señales anormales en tronco cerebral.
El sustrato anatómico de la enfermedad aún no se ha identificado, no habiéndose demostrado daño neuronal
sino sólo infiltrados mononucleares dispersos a nivel cerebral.
Excepcionalmente se ha detectado un anticuerpo denominado anti-Ki en suero y LCR de pacientes con
cáncer de mama, que reacciona con antígenos neuronal pero no se ha logrado establecer su utilidad como
marcador ni tampoco su rol patogénico.
Algunos pacientes pueden presentar recaídas y remisiones espontáneas. En general, la evolución tiende a ser
independiente de la del tumor. Se han reportado mejorías luego de tratamiento con Clonazepam, Tiamina y
corticoides.
3. DEGENERACION RETINIANA
Generalmente se asocia a cáncer pulmonar de células pequeñas pero también a melanoma maligno o tumores
ginecológicos. Los síntomas tisulares frecuentemente preceden el diagnóstico del tumor. Se caracteriza por
severa fotosensibilidad, escotomas, atenuación del calibre de arteriolas de la retina, alteración de visión de
colores, de la agudeza visual y ceguera nocturna.
El LCR es normal; el electroencefalograma está alterado y los potenciales evocados visuales son normales.
La TC cerebral es normal.
Anatomopatológicamente se caracteriza por amplia degeneración y pérdida de fotorreceptores, pérdida de
núcleos en la capa nuclear externa de la retina y macrófagos con melanina en capa retiniana externa y epitelio
pigmentario de la retina.
Se ha reportado varios auto-anticuerpos en el suero de los pacientes con esta enfermedad, la mayoría de ellos
asociado a cáncer pulmonar de células pequeñas. Uno de ellos está dirigido contra las células ganglionares de
la retina y otro dirigido contra los fotorreceptores.
Se ha descrito mejoría parcial luego de tratamiento con corticoides, sin embargo no se ha demostrado
efectividad con el uso de plasmaféresis.
4. ENCEFALOMIELITIS/NEUROPATIA SENSITIVA PARANEOPLASICA
Se caracteriza por presentar uno o más de los siguientes cuadros:
a. Neuropatía Sensitiva: Se presenta con dolor y parestesias distales y ascendentes de extremidades y que
también pueden afectar tronco y cara. Hay pérdida de todas las modalidades sensitivas y de los ROT.
Generalmente no hay déficit motor. La evolución es en semanas a meses. Se asocia en más de dos tercios de
los casos a cáncer pulmonar. La EMG muestra ausencia de potenciales sensitivos.
La lesión se ubica principalmente en ganglios de las raíces dorsales, con degeneración neuronal infiltrado
linfocitario. Secundariamente se produce degeneración de raíces posteriores, de cordones posteriores de la
médula espinal y de raíces periféricas sensitivas.
b. Neuropatía Autonómica: Se presenta con trastornos gastrointestinales, vejiga neurogénica, distrofia,
simpática refleja, hipotensión ortostática, alteraciones pulmonares, disfunción de glándulas sudoríparas e
impotencia. Es producto de lesión de nervios simpáticos y parasimpáticos y de ganglios de raíces dorsales.
c. Mielopatía: incluye el cuadro de neuropatía motora subaguda que será descrito más adelante.
d. Degeneración Cerebelosa: Con características clínicas idénticas al cuadro ya descrito.
e. Alteraciones de Tronco Cerebral: Manifestadas por opsoclonus, vértigo, signos cerebelosos e
hipoventilación de origen central o síntomas extrapiramidales
f. Encefalitis Límbica: Se caracteriza por severa pérdida de memoria reciente, asociada a alucinaciones,
trastornos conductuales y crisis parciales complejas o generalizadas. También se presenta con depresión,
ansiedad, desorientación y confusión. Es de evolución subaguda.
El 70% de los casos se asocia con cáncer pulmonar de células pequeñas pero también se puede asociar a
cáncer uterino, mamario y enfermedad de Hodgkin.
El LCR presenta pleocitosis linfocitaria (5-30 ml/mm
3
), aumento de proteínas (50-300 mg/dl), aumento de
síntesis de IgG y bandas oligocionales.
El EEG presenta lentitud difusa con o sin espigas temporales. La TC cerebral es generalmente normal. La
RM puede revelar hiperseñal en T2 a nivel del hipocampo.
Histológicamente se caracteriza por alteraciones a nivel de sustancia gris del hipocampo, giro cingulado,
corteza periforme y órbito frontal, ínsula y núcleo amigdaloides con infiltrados linfocitarios perivasculares
parenquimatosos, nódulos microgliales, gliosis y pérdida neuronal.
En el suero y LCR de algunos pacientes con cáncer pulmonar de células pequeñas y encefalitis límbica se
detecta un anticuerpo denominado anti-Hu que reacciona con núcleos de neuronas de todo el sistema,
nervioso central y con ganglios de raíces dorsales y autonómicos. Corresponde a IgG policional que fija
complemento. Generalmente no hay respuesta cuando el tumor es resecado y tampoco con el uso de
corticoides plasmaféresis e inmunosupresores.
En general el cuadro clínico de una encéfalomielitis es heterogéneo dado el compromiso anatómico variable.
Frecuentemente ésta precede al diagnóstico del cáncer. Del total de casos el cuadro más frecuente es la
neuropatía sensitiva y luego la encefalitis límbica. La mayor parte de los pacientes fallece por el problema
neurológico sea por falla respiratoria o autonómica.
5.- NEUROPATIA MOTORA SUBAGUADA
Se asocia generalmente con enfermedad de Hodgkin y linfoma maligno pero también a carcinoma renal,
adenocarcinoma y carcinoma escamoso del pulmón y timoma. Se caracteriza por paresia de motoneurona
inferior gradual, con atrofia y fasciculaciones en general sin trastorno sensitivo, que progresa en meses, que
habitualmente mejora en forma espontánea después de varios meses o años. Puede presentarse similar a una
esclerosis lateral amiotrófica, con compromiso bulbar y de motoneurona superior e inferior. La EMG revela
signos de denervación y bloqueos multifocales de la conducción motora. El LCR puede presentar aumento
leve de proteínas y a veces aumento de IgG o bandas oligocionales. La mielografía es normal.
El sustrato anátomico patológico corresponde a degeneración de células del asta anterior, desmielinización de
raíces centrales y atrofia muscular neurogénica. La patogenia es desconocida y no hay marcadores
específicos asociados.
El curso es generalmente independiente de la evolución del tumor y hasta ahora no existe ningún tratamiento
efectivo.
6.- MIELOPATIA NECROTIZANTE SUBAGUDA
Es una muy rara complicación de varios tumores, incluyendo linfoma, leucemia linfoblástica aguda, cáncer
pulmonar, mamario, prostático, ovárico y renal, Se manifiesta por paraplejía fláccida asociada a pérdida de
ROT, progresivo déficit sensitivo y pérdida de control esfinteriano, que se sigue de falla respiratoria y muerte
en promedio al mes de evolución.
El LCR presenta pleocitosis linfocitaria y aumento de proteínas. La mielografía puede demostrar aumento de
volumen medular por edema.
Anátomo-patológicamente se caracteriza por necrosis de la sustancia gris y blanca de la médula espinal,
mayor a nivel toráxico, sin evidencia de oclusión vascular o vasculitis.
No hay tratamiento efectivo.
7.- NEUROPATIA PERIFERICA SENSITIVO-MOTORA
La incidencia de neuropatía periférica en pacientes con cáncer varía del 2 a 3% si es clínica o de un 37 a 50%
si es electrofisiológica. Se puede asociar a cualquier cáncer pero es más frecuente en cáncer pulmonar,
linfoma y mieloma múltiple.
Puede preceder el diagnóstico del tumor hasta en 5 años. Se presenta con déficit motor sensitivo distal y
simétrico, mayor en extremidades inferiores y con pérdida de ROT. La progresión es lenta, en semanas a
meses. Ocasionalmente se presenta en forma de mononeuropatía múltiple.
El LCR es acelular y con proteínas normales o levemente aumentadas. La EMG muestra neuropatía axonal
con denervación y potenciales motores pequeños y polifásicos.
Histológicamente hay degeneración axonal pero también puede haber desmielinización segmentaria. Hay
además infiltrado linfocitario, leve degeneración de neuronas de ganglios de las raíces dorsales y leve
degeneración de neuronas de asta anterior.
Rara vez esta neuropatía periférica se presenta con un cuadro similar al síndrome de Guillain-Barré en
asociación a enfermedad de Hodgkin.
El curso tiende a ser independiente del tumor y no hay tratamiento efectivo.
8. SINDROME MIASTENICO de EATON-LAMBERT
Es un clásico ejemplo de síndrome paraneoplásico autoinmune. Se caracteriza por déficit motor proximal,
principalmente a nivel de cintura pelviana. Puede también presentar disfagia leve y rara vez hay paresia de
musculatura extraocular o respiratoria y disatria. Al menos un 50% de los pacientes presentan síntomas de
disautonomía como sequedad bucal e impotencia.
La EMG revela potenciales de acción musculares compuestos, de baja amplitud, con velocidad de
conducción normal. Después de ejercicio leve esta amplitud se normaliza. La estimulación repetitiva produce
disminución en la amplitud de los potenciales a baja frecuencia de estímulo (2-5 Hz). Con la estimulación a
frecuencias altas (20-50 Hz) ocurre lo inverso, es decir, hay potenciación post tetánica.
Los síntomas neurológicos pueden preceder la detección del tumor por uno o dos años. En general cuando
este síndrome aparece en hombres mayores de 40 años, debe pensarse que es paraneoplásico. El tumor más
frecuentemente asociado es el cáncer pulmonar, pero también se ha asociado a carcinoma rectal, mamario,
renal, gástrico, cutáneo, timoma y leucemia.
Morfológicamente hay atrofia de axones a nivel de placa motora con hipertrofia de la membrana post
sináptica. Característicamente hay pérdida y desorganización de los canales de calcio voltaje-dependientes en
la terminal nerviosa, lo que determina la falla en la liberación de acetilcolina al impedirse el flujo de calcio.
Se ha demostrado que existen auto-anticuerpos que se unen a estos canales y que reconocen a antígenos
similares en los tumores que se asocian al síndrome.
El tratamiento más efectivo es con 3-4 diaminopiridina y en algunos casos también es útil el uso de
corticoides y plasmaférisis. El tratamiento del cáncer generalmente mejora el déficit neurológico.
9- DERMATOMIOSITIS-POLIMIOSITIS.
Aproximadamente el 10% de los pacientes con estas miopatías constituyen síndrome paraneoplásicos. La
asociación con cáncer es más notoria en pacientes mayores de 40 años y con dermatomiositis. En 60 a 80%
de los casos el déficit neurológico precede al diagnóstico del tumor. Las neoplasias más frecuentes son
cáncer de mama, ovario y útero en mujeres y cáncer pulmonar y gástrico en hombres.
Clínicamente es similar al cuadro no paraneoplásico, es decir, hay paresia proximal, alteraciones cutáneas en
dermatomiositis, CPK aumentada en suero y alteraciones EMG características (potenciales miopáticos) como
también de la biopsia muscular (inflamación y necrosis de fibras musculares).
Los mecanismos para determinar este síndrome paraneoplásico aún no han sido establecidos. No hay relación
entre la evolución del tumor y de la enfermedad. En algunos pacientes al tratar el cáncer mejora la miopatía
pero también hay otros que tienen mejoría espontánea. La respuesta a corticoides es similar a la de los no
paraneoplásicos. La mayoría de los pacientes mueren por complicaciones del tumor.
10.- MIASTENIA GRAVIS
Un 10% de los pacientes miasténicos son portadores de una timoma y 90% de ellos presentan un anticuerpo
detectable en suero que es dirigido contra el receptor de acetilcolina post sináptica a nivel de la placa motora.
Como consecuencia hay disminución del número de receptores necróticos a ese nivel.
Clínicamente se manifiesta como déficit motor fluctuante por falla intermitente de la transmisión
neuromuscular. La EMG revela respuesta motora que disminuye a baja frecuencia de estimulación nerviosa.
La evolución es independiente de la remoción del tumor, incluso pudiendo progresar. El cuadro clínico en
general es más difícil de controlar en los pacientes con timoma que en aquellos que no lo presentan.
Paraneoplasias.doc
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