HEMATOPOYESIS.
La hematopoyesis es el proceso biológico que da lugar a la formación de las células sanguíneas: hematíes, leucocitos y
plaquetas.
La vida media
• hematíes es de unos 120 días,
• plaquetas, de 8 a 10 días,
• leucocitos varía según su tipo
• granulocitos 8 o 10 horas en el torrente circulatorio, migran a los tejidos donde sobreviven durante 1 o 2 días,
• linfocitos viven durante varios años.
Producción diaria de hematíes y plaquetas se aproxima a las 2.500 millones por kilo de peso, y la de leucocitos, a 1.000
millones/kg.
localizaciones anatómicas
• saco vitelino ----primeras semanas de gestación,
• 2do -7mo mes-------el hígado y en menor grado el bazo, los ganglios linfáticos y el timo
• 7mo-nacimineto , la médula ósea (MO), (se encuentra entre las trabéculas óseas,
• recién nacido, -el tejido hematopoyético activo (MO roja) rellena las cavidades de todos los huesos
• 5 a 20 años, los huesos largos van perdiendo lentamente su capacidad de producir células hemáticas
• +20 años, el tejido hematopoyético se reduce a las vértebras, al esternón, a las costillas y a la pelvis
El hígado y el bazo mantienen una capacidad residual para la producción de células sanguíneas y, solo en circunstancias
patológicas
Espacio para regresar y poner lo que no entendiste pag 18,16 del libro
CÉLULAS MADRE O CÉLULAS STEM
Las células madre o stem se capacidad de autorrenovación para dar origen a otras células madre, y su capacidad de
diferenciación hacia uno o varios linajes de células diferenciadas maduras
• La célula madre totipotencial---producir cualquier célula del cuerpo, incluyendo los tejidos extraembrionarios
• La célula madre pluripotencial---cualquiera de las tres capas germinales (endodermo, mesodermo y ectodermo)
fetal y adulto no hace extraembrionario (placenta )
• LA CÉLULA MADRE MULTIPOTENCIAL---células específicas de una misma capa germinal (endodermo,
mesodermo o endodermo) células específicas de una misma capa germinal (endodermo, mesodermo o
endodermo) La célula madre hematopoyética es el prototipo de célula madre multipotencial
célula madre o stem hematopoyética es pequeña, mononucleada e irreconocible por microscopia solo se ve in vitro cifra
en 1-5 por cada 10.000 células nucleadas de la MO
DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS HEMÁTICAS
se desarrolla de una manera dinámica a lo largo de varios escalones de diferenciación, bajo el influjo del microambiente
medular
• Células progenitoras UFC-LM (unidades formadoras de colonias linfoides y mieloides) diferenciación hacia la
línea celular linfoide y mieloide.
• Células progenitoras UFC-GEMM (unidades formadoras de colonias granulocíticas, eritroides, monocíticas y
megacariocíticas), diferenciación restringida a la línea mieloide
• progenitoras UFC-L (unidades formadoras de colonias linfoides) que se diferencian a la línea linfoide.
• Células progenitoras ya comprometidas en su diferenciación a cada una de las líneas celulares específicas,
eritroide (BFU-E, del inglés burst forming unit-erythroid), granulomonocítica (UFC-GM) o megacariocítica (UFC-
Meg).
• Células precursoras: células morfológicamente reconocibles con el microscopio (mieloblastos, promonocitos,
eritroblastos, megacariocitos, etc.).
• Células maduras: no tienen capacidad de división y son funcionalmente activas (leucocitos, hematíes y
plaquetas).
Las células madre son capaces de producir células hematopoyéticas en cultivos a largo plazo (LTCIC). por la presencia
en su membrana del antígeno CD34 identificación y selección.
FACTORES INHIBIDORES
• isoferritinas acídicas
• chalonas procedentes de los granulocitos maduros,
• interferones o el factor de necrosis tumoral (TNF)
• factor de crecimiento transformante beta (TFG-β).
• prostaglandina E, in vitro, inhibe crecimiento de las UFC-GM, mientras que estimula el de la BFU-E; la MIP-1 alfa
(del inglés macrophage inflammatory protein-1 alfa) inhibe la formación de colonias multipotentes y estimula la
de los precursores más comprometidos
ERITROPOYESIS
Es el proceso de formación de los hematíes. Es el proceso de formación de los hematíes.
La primera célula progenitora comprometida hacia la línea eritroide es la BFU-E. A partir de ella surge la CFU-E
progenitor más diferenciado que en cultivos semisólidos forma pequeñas colonias eritroides
• BFU-E, membrana tiene antígenos de superficie como el CD34, CD133, CD33 y receptores para la IL-3 y el GM-
CSF,
• CFU-E expresa receptores para la EPO, la transferrina (CD71) y la glicoforina
• CFU-E -proeritroblasto primer precursor eritroide reconocible morfológicamente en la MO.
• Los precursores eritroides, al ir madurando, tienen que producir hemoglobina (Hb)
El proceso de transformación del proeritroblasto, una célula grande con núcleo redondeado, nucléolos bien
definidos y citoplasma intensamente basófilo, en el hematíe, una célula con un volumen 10 veces menor,
anucleada y llena de hemoglobina, se produce en 45 divisiones sucesivas, durante las cuales el citoplasma va
madurando y se expulsa el núcleo. Se elabora así una pirámide en la que cada proeritroblasto, en un periodo de
5 días de maduración en la MO, produce de 16 a 32 reticulocitos. El reticulocito ya no se divide, pero aún
permanece 24 horas en la médula antes de pasar a la SP, donde finalmente se transformará en un eritrocito
maduro
HEMATÍE: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
El hematíe (eritrocito, glóbulo rojo) es la célula más numerosa de la sangre
Su vida media en la circulación es de 120 a 140 días.
La actividad más importante del eritrocito es la distribución de oxígeno (O2) a los tejidos y la retirada de dióxido
de carbono (CO2) de los mismos.
estructura básica constituida
LA MEMBRANA,
LA HEMOGLOBINA
o Globinas: sintetizar seis tipos diferentes de cadenas de globina: (α), (β), (g), delta (δ), épsilon (ε) y zeta
(ζ), codificadas en cromosomas 11 y 16
o Grupo hemo: compuesto por protoporfirina IX y Fe++.
los componentes no hemoglobínicos.
s características físicas que necesita el hematíe para sobrevivir en la circulación. Estas son:
• Adenosina trifosfato (ATP)
• Dinucleótido de nicotinamida reducido (NADH),
• Glutatión reducido (GSH), necesario para proteger a la Hb
• 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG),
LAS VÍAS METABÓLICAS
Derivación de la hexosamonofosfato
Vía de Luebering-Rapaport
FUNCIONES DEL ERITROCITO
La principal función del eritrocito es el transporte de gases, es decir, del O2 desde los pulmones a los tejidos y
del CO2 en sentido inverso.
Esta función la ejerce completamente a través de la Hb
HEMOSTASIA
conjunto de procesos biológicos cuya finalidad es mantener la fluidez sanguínea y la integridad del
sistema vascular, para evitar y detener la pérdida de sangre tras una lesión.
• La primera barrera para detener la hemorragia depende de la formación del tapón o trombo
plaquetario, en el que intervienen las plaquetas y el endotelio vascular
• Simultáneamente, proteínas del plasma inician la activación de la coagulación para la generación de
fibrina y formación de un trombo estable
• si los anticoagulantes fisiológicos están disminuidos o se altera la fibrinólisis, se puede desarrollar un
trombo patológico.
La hemostasia tiene dos componentes principales:
HEMOSTASIA PRIMARIA: PRINCIPALES ACTORES
La hemostasia primaria es el resultado de complejas interacciones entre proteínas adhesivas de la pared vascular y
plaquetas que tienen como resultado la generación de un trombo blanco rico en plaquetas.
Componente vascular
1. Tejido de soporte vascular tejido conectivo que rodea al vaso sanguíneo
2. Pared del vaso: capa muscular del vaso
3. Endotelio
Hemostasia Primaria
Hemostasia secundaria
LOS VASOS Y EL ENDOTELIO
través de una monocapa continua de células endoteliales, tiene propiedades antitrombóticas para mantener el flujo
sanguíneo. la superficie luminal del endotelio sintetiza, acumula y secreta inhibidores de la activación plaquetaria,
inhibidores de la coagulación y activadores de la fibrinólisis. cuando el endotelio sufre agresiones externas, las
propiedades antitrombóticas se transforman en protrombóticas. tras una lesión, la superficie subendotelial expuesta
contiene componentes altamente trombogénicos, como
• colágeno,
• el factor de Von Willebrand (FvW)
• otras moléculas implicadas en la adhesión plaquetaria.
La primera respuesta al daño de los vasos es la vasoconstricción
La vasoconstricción es debida a la secreción de serotonina y tromboxano A2 (TXA2) por parte de las plaquetas y del
endotelio
PLAQUETAS
• Las plaquetas o trombocitos son pequeñas células discoides (0,5-3 µm) anucleadas procedentes de la
fragmentación del citoplasma de los megacariocitos (80-150 µm).
• Sin división celular completa
• experimentan un proceso denominado endomitosis o endorreduplicación, creando una célula con un núcleo
multilobulado
• Cada megacariocito produce unas 2.000 plaquetas
• maduración medular que dura entre 4-5 días
• la trombopoyesis compensa la destrucción plaquetaria normal que tiene lugar en los macrófagos del hígado y
del bazo (basal)
• vida media de las plaquetas es de unos 10 días
• No existe una reserva medular de plaquetas el 80% se encuentra circulando y el 20% en la pulpa roja esplénica.
La megacariopoyesis y la trombopoyesis están reguladas por la trombopoyetina (TPO), glicoproteína producida
primariamente en el hígado y en los riñones. exhiben receptores de membrana y seudópodos, se adhieren a elementos
del subendotelio y forman el tapón hemostático. pueden considerarse como un gran almacén de moléculas bioactivas
que se depositan en sus diferentes gránulos:
• gránulos alfa,
• gránulos densos
• lisosomas
Estas moléculas bioactivas estimulan la coagulación, incrementan el tono vascular y la permeabilidad y facilitan la
reparación endotelial y de la herida. Juegan un papel en la defensa antimicrobiana y regulan las reacciones
inflamatorias.
La plaqueta está formada por una membrana, por las estructuras del citoesqueleto y por gránulos. Las estructuras del
citoesqueleto son esenciales para el cambio de forma tras la activación. La membrana celular posee una parte externa
rica en carbohidratos (glucocálix) y una bicapa de fosfolípidos.
Glucocálix: externamente a la membrana,
contiene glucoproteínas, mucopolisacáridos,
proteínas absorbidas del plasma. Rica en ácido
siálico (lo que le confiere la carga -)
Membrana: bicapa lipídica con colesterol,
glucolípidos y glucoproteínas embebidas.
Glucolípidos de carga negativa:
Fosfatidilserina (interna) tienen actividad
procoagulante, cuando hay una lesión
vascular y la plaqueta se activa la
fosfatidilserina se transloca hacia la parte
externa.
glicoproteínas que sirven de receptores a los
factores de coagulación, entre las que cabe
destacar:
• Glicoproteína (GP) Ib/IX/V (receptor para el FvW).
• GP Ia/IIa (receptor para el colágeno).
• GP IIb/IIIa (receptor para el fibrinógeno).
Los gránulos contienen componentes activos que son secretados tras la activación plaquetaria, y tienen un papel
esencial en la activación de la hemostasia y en el proceso de reparación vascular.
• Entre las sustancias liberadas destacan el difosfato de adenosina (ADP),
• el trifosfato de adenosina (ATP) y la serotonina de los gránulos densos;
• la betatromboglobulina, el FvW
• los factores de crecimiento de los gránulos alfa
FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA
Si ocurre una lesión endotelial se expone el colágeno subendotelial, en el
subendotelio esta el FvW el cual es el gancho que hace que las plaquetas
se unan al colágeno, por un lado, y por el otro lado al endotelio y facilita
la adhesión plaquetaria porque la GP lb/lX es la que interacciona con el
FvW y facilita esta adhesión. Otra GP la/lla (que no está activada
normalmente en las plaquetas que están circulando) es la que facilita la
adhesión con el colágeno directamente. Esta etapa se conoce como
iniciación. Una vez que las plaquetas se adhieren empiezan a activarse
cambian de forma (aumentan su superficie) y liberan varias sustancias
entre ellas TxA, ADP,
serotonina, fibrinógeno y trombina que pueden llamar a los factores de
coagulación o producir vasoconstricción. Esta etapa es conocida como
extensión.El ADP liberado sirve para activar otras plaquetas y que
empiece la tercera fase que es llamada perpetuación que básicamente
seria la agregación plaquetaria. En esta etapa se empiezan a apelotonar
las plaquetas y empiezan a formar el tapón hemostático primario o
tromboplaquetario que es por activación de la hemostasia primaria. Esto ocurre todo el tiempo en el cuerpo, así se evita
que ocurran microhemorragias en la piel constantemente, o cuando comemos, tosemos o hablamos fuerte que son
situaciones que pueden producir estas microhemorragias y si este tapón hemorrágico no funcionase se activaría toda la
cascada de coagulación.
Adhesión
Las principales proteínas adhesivas involucradas
• FvW,
• colágeno subendotelial
• fibrinógeno.
Además, las plaquetas se pueden adherir a otros sustratos, como la fibrina y el material aterosclerótico, esto ya en
situaciones patológicas como en un infarto agudo del miocardio, en donde se produce una lesión endotelial por fuerzas
de cizallamiento de la presión, se expone la placa aterosclerótica y se activa la coagulación produciéndose un trombo; el
paciente puede presentar dolor de pecho, dificultad para respirar, malestar, palidez; si se activa rápidamente la
fibrinolisis destruye el coagulo, desaparece el dolor y no se produce el infarto porque la fibrinolisis hizo una angina, en
caso contrario si no se pude realizar la fibrinolisis se forma un coagulo intenso y ocurre el infarto.
El mecanismo de adhesión es altamente dependiente del flujo sanguíneo:
1. Alto flujo (arterias y microcirculación): GP Ib/Lx-fvW…..GP llb/llla-
2. Bajo flujo (venas): la adhesión esta mediada por la GP la/lla que se une al colágeno. Se inicia la liberación de
ADP, y se activan las plaquetas
Activación
Simultáneamente al proceso de adhesión, el sistema de la coagulación genera pequeñas cantidades de trombina.
Las bajas concentraciones de Flla y el colágeno + ADP provocan la desgranulación de las plaquetas del tapón
hemostático primario. Primero libera el contenido de gránulos densos y alfa, luego de los lisosomas.
La secreción de sustancias activas
• Multiplican la adhesión y la agregación: FvW, ADP, fibrinógeno, trombospondina.
• Favorecen la coagulación plasmática: factor V, fibrinógeno.
• Incrementan el tono vascular y la vasoconstricción: serotonina
• También se secreta el TxA2 y el factor activador plaquetario.
• El ADP es muy importante porque se une a su receptor y este a su vez está asociado a una proteína G que va a
activar diferentes vías que van a favorecer la liberación de calcio, de sustancias proagregantes y procoagulantes,
entre ellas la producción de tromboxano A2. El clopidogrel es un fármaco utilizado como antiagregante
plaquetario que inhibe al receptor de ADP y es consumido por pacientes que ya han tenido un infarto. Otro
fármaco como la aspirina lo que inhibe es la vía ciclooxigenasa (que participa en la conversión de ác.
Araquidónico en tromboxano A2 que es activador plaquetario).
Agregación
La GPllb/llla (más abundante en la superficie plaquetaria). No se une al fibrinógeno en las plaquetas no estimuladas. Tras
la activación sufre un cambio de conformación, adquiere gran afinidad por el fibrinógeno.
El fibrinógeno forma puentes entre plaquetas adyacentes lo que facilita la agregación plaquetaria. Luego de estas
etapas se produce la exposición o translocación de la fosfatidilserina (-) elemento clave para activación de la cascada de
la coagulación que inicia en la superficie plaquetaria.
Limitación de las etapas de la hemostasia primaria
• El flujo de sangre, que retira las plaquetas adheridas y diluye la concentración de ADP.
• La actuación de enzimas plasmáticas, que degradan el ADP a adenosina, reduciendo así la agregación
plaquetaria.
• La producción por las células endoteliales de prostaciclina (PGI2) a partir de ácido araquidónico, sobre todo por
CE sanas circundantes, este acido actúa como un potente inhibidor plaquetario.
Factor de Von Willebrand (FvW)
• Las lesiones que se producen por alteración de la hemostasia primaria se llaman purpuras. Factor de Von
Willebrand (FvW)
• Glucoproteína sintetizada por células endoteliales (CE) y megacariocitos, almacenado en los gránulos alfa
plaquetarios. Se sintetiza inicialmente como protómeros de peso molecular de200.000 Daltons.
• En el interior de las CE los protómeros se unen y forman multímeros (los que realmente tienen actividad
importante en el proceso de adhesión) de hasta 14.000.000 Daltons.
• Las CE liberan al plasma por efecto de la vasopresina, como a la pared vascular depositándose en el
subendotelio. La vasopresina u hormona antidiurética es la que estimula al endotelio para liberar el FvW,
también para el tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand o formas de hemofilia leve se usan análogos
de la vasopresina u hormona antidiurética.
• Los multímeros circulantes se escinden en moléculas de menor tamaño por una metaloproteasa ADAMTS-13
(degrada los multímeros en protómeros), para que no haya tantos multímeros porque de lo contrario la
activación plaquetaria se llevaría a cabo de forma voluntaria. Si hay un déficit de esta enzima la agregación
plaquetaria se activa fácilmente en la microcirculación y se forman microtrombos que consumen muchas
plaquetas por lo que baja su cantidad, y también los glóbulos rojos al pasar por la microcirculación se rompen y
salen fragmentados, también disminuye su cantidad lo que lleva a una anemia hemolítica microangiopática, o un
estado de Purpura Trombótica Trombocitopenica (PPT) muy grave sobre todo en adultos, también puede darse
en enfermedades autoinmunes o neoplasias. Este déficit se puede dar por la presencia de anticuerpos anti-
ADAMTS-13.
Las funciones del FvW son dobles:
1. Adhesión de las plaquetas al subendotelio: llevan los multímeros de alto PM.
2. Es el encargado de mantener los niveles plasmáticos de FVlll, el cual circula formando un complejo con el FvW,
la actividad procoagulante del FVlll es proporcional a la cantidad de FvW. Cuando cae el FvW cae también el FVlll
por eso es que hay severas enfermedades de Von Willebrand y pueden parecerse a una hemofilia
HEMOSTASIA SECUNDARIA:
Clasificación funcional de las proteínas de la coagulación
Zimógenos o proenzimas: precursores inactivos de los factores ll, Vll, lX, Xl, Xll y precalicreina.
- Cofactores: V, Vlll, cininógeno de alto peso molecular (HMWK) que aceleran las reacciones y el factor Xlll
estabilizante de fibrina.
Fibrinógeno: factor l sustrato final
.¿Dónde se sintetizan los factores de coagulación?
A excepción del FvW (síntesis en el endotelio y plaquetas) el resto se sintetiza en el hígado, por que si hay fallas
hepáticas se producen alteraciones importantes de la hemostasia secundaria.
¿Cuáles son los factores dependientes de la vitamina K?
Son ll, Vll, lX y X. La vitamina K participa en la gammacarboxilación de los residuos de ácido glutámico en estos
factores y esto permite calcio mediante. Si falta la vitamina K y el hígado funciona bien igual se van a sintetizar estos
factores, pero no van a estar gammacarboxilados. Gracias al calcio mediante los factores gammacarboxilados
pueden interaccionar con los fosfolípidos de la membrana plaquetaria para que tenga lugar la cascada de la
coagulación. Si no existe vitamina K no van a estar gammacarboxilados los factores y no va a existir esta interacción
por lo que no se va a dar la coagulación. Y también si no hay calcio la coagulación sanguínea tampoco va a tener
lugar, el calcio sería el factor lV. El déficit de vitamina K también produce alteraciones de la hemostasia secundaria y
tendencia a sangrados. Los anticoagulantes como los antivitaminas K (AVK), Acenocumarol y Warfarina, antagonizan
la acción de la vitamina K y no se gammacarboxila los factores y no hay coagulación
FACTORES DE COAGULACIÓN:
La cascada de coagulación se activa siempre y cuando el tapón hemostático primario no ha sido suficiente para
reparar la lesión.El coagulo sanguíneo empieza a los 15 a 20 segundos, si el traumatismo ha sido grave y de 1 a 2
minutos si ha sido menor. Entre 3 a 6 minutos la rotura del vaso, si la brecha no es muy grande, se rellena de
coagulo. Entre 20 minutos y 1 hora después el coagulo se retrae y exprime un liquido conocido como suero. El
objetivo principal de la cascada de coagulación es generar trombina la cual hace que el fibrinógeno se convierta en
fibrina, y la fibrina atrapa todas las sustancias y forma un tapón hemostático estable para detener la hemorragia.
Déficit de algunos de estos factores producen ciertas patologías, por ejemplo, déficit del factor Vlll produce
hemofilia A la mas frecuente en el mundo, déficit de factor lX produce hemofilia B, la hemofilia C es muy rara y se
produce por déficit del factor lX, etc. Mecanismo general de coagulación sanguínea 1.Lesión vascular Complejo
activador de la protrombina. 2.Conversión de protrombina en trombina. 3.Conversión del fibrinógeno en fibrina. *
La fibrina polimeriza y forma una red en la que atrapan plaquetas y otras células sanguíneas, y plasma y forma lo que
se llama coagulo.
Zimógenos o enzimas proteolíticas
al escindirse péptidos específicos de la molécula inicial (factores II, VII, IX, X, XI, XII y precalicreína). Al activarse el
factor, se le asigna el sufijo “a” La función de estas enzimas se ve facilitada por la formación de complejos
macromoleculares
Cofactores
Además de los precursores de serina-proteasas, Estos cofactores son:
• Los factores V y VIII,
• El factor tisular (FT) y la trombomodulina (TM) son proteínas de membrana que actúan en los complejos FVIIa-
FT-factor X y trombina-TM-proteína C.
• El cininógeno de alto peso molecular (HMWK) transporta la precalicreína y el factor XI,
• La proteína S actúa de cofactor de la proteína C, un inhibidor de la coagulación.
Protrombina: Es una proteína producida en el hígado, pesa 68700 daltons, para que sea funcional se necesita de
vitamina K. Cuando la protrombina es activada por CAP, se convierte en trombina que es una molécula mas pequeña
de 33700 daltons.
Fibrinógeno: El fibrinógeno es una molécula mas grande, de peso molecular 340.000, se produce también en el
hígado. Es importante para la agregación plaquetaria como fibrinógeno por formar puentes entre las plaquetas por
lo que es sintetizada en pequeñas cantidades por las mismas. Activado por la trombina, desprendiendo 4 péptidos
de bajo PM de cada extremo y se convierte en monómero de fibrina (importante para la formación del coagulo).
Varios monómeros polimerizan y forma una malla o red, inicialmente laxa, y posteriormente gracias al FXlll:
estabilizante de la fibrina (plaquetas) se unen mas fuertemente por enlaces covalentes y mucho más estables.
Fisiología de la coagulación
• La vía intrínseca se inicia por la exposición de la sangre a una superficie cargada negativamente (como caolín o
sílice en el tiempo de tromboplastina parcial activada [TTPA]).
• La vía extrínseca se activa por FT expuesto en el sitio de la lesión (tromboplastina en el tiempo de protrombina
[TP])
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