DEGENERACIONES ESPINOCEREBELOSAS
INTRODUCCION
El amplio espectro de las degeneraciones espino-cerebelosas, constituye el correlato morfológico de lo que
corresponde al término clínico ataxia. Lo anteriormente dicho equivale a asegurar que cuando la exploración
neurológica revela una ataxia, el paciente tendrá muy probablemente como lesión neuropatológica una de las
enfermedades o entidades nosológicas que están englobadas en el concepto de degeneración espino-
cerebelosa
1,2
. Aunque se sobreentiende por el término que la afectación es de la médula espinal y/o del
cerebelo, por lo general se trata de una afectación multi-sistémica.
El concepto, por tanto, de degeneración espino-cerebelosa es pues un gran “cajón de sastre” en el que caben
enfermedades clínicamente distintas y bien diferenciadas , que en los textos neuro-patológicos de uso
generalizado, están descritas en capítulos diferentes, por lo que sería más adecuado englobarlas en el término:
“expresión morfológico-lesional de las ataxias”.
LESIONES NEUROPATOLOGICAS ELEMENTALES EN LAS ATAXIAS
Como en todas las enfermedades neuro-degenerativas, las lesiones fundamentales o básicas que en mayor o
menor grado se van a ver en este tipo de degeneraciones son:
- Pérdida neuronal en la médula espinal, y/o cerebelo (a menudo también en la oliva bulbar y en otras
localizaciones).
- La pérdida neuronal, a veces se acompaña de lesiones más o menos características (torpedos axonales,
“cestos vacíos” en el cerebelo), etc.
- Desmielinización (o más propiamente pérdida de fibras con su correspondiente pérdida de mielina) en la
zona correspondiente: sobre todo en cordones posteriores y postero-laterales medulares, SB cerebelosa, etc.
- Gliosis, en mayor o menor grado en las zonas lesionadas.
- Lesión genética que está ya categorizada en la mayoría de las degeneraciones espino-cerebelosas.
La intensidad de estas lesiones y las diversas estructuras diferenciadas afectadas varían naturalmente
dependiendo de unas entidades u otras, como más adelante se especificará.
CLASIFICACION CLINICO-GENETICA DE LAS ATAXIAS
(Se subrayan en esta clasificación las enfermedades que posteriormente se describirán con detalle)
1.- Ataxias congenitas:
-Síndrome de Joubert (agenesia de vermis), Enfermedad de Norman (hipoplasia cerebelosa con atrofia de la
capa de los granos y de la de células de Purkinje, con amiotrofia), Hipoplasia ponto-neocerebelosa.
2.- Ataxia de Friedreich (AF)
3.- Ataxias progresivas de inicio precoz y herencia (usual) autosómico-recesiva distintas de la AF:
-Disinergia cerebelosa mioclónica de Ramsay Hunt
-Ataxia-telangiectasia
-Ataxia con hipogonadismo-hipogonadotrópico
-Ataxia con reflejos preservados.
4.- Ataxia cerebelosa progresiva con herencia autosómico-dominante (ADCA)
-Tipo I (SCA1): cromosoma 6, mutación dinámica CAG
-Tipo II (SCA2): cromosoma 12, mutación dinámica CAG
-Tipo III (SCA3): cromosoma 14, mutación dinámica CAG
-Tipo IV (SCA4): cromosoma 16
-Tipo V (SCA5): cromosoma 11
-Tipo VII (SCA7): cromosoma 3, mutación CAG
-Atrofia dentado-rubro-palido-luysiana (cromosoma 12, mutación CAG)
-Otros tipos sin localización cromosómica definida
En este “lugar” dentro de la clasificación de las ataxias cerebelosas progresivas autosómico-dominantes
(ADCA), se encuadran los cuadros clínico-patológicos conocidos como atrofia olivo-ponto-cerebelosa
(OPCA o AOPC) en su forma familiar, la atrofia cerebelo-olivar de Holmes, y la degeneración nigro-
espino-dentatal con oftalmoplejia (SCA III), que es el sustrato neuropatológico de la enfermedad de
Machado-Joseph (atrofia multisistémica).
5.-Ataxia cerebelosa tardía idiopática (ILOCA):
-Formas con OPCA esporádica que se solapan con la atrofia multisistémica (AMS)
-Formas con síndrome cerebeloso “plus”
6.-Paraplejia espástica hereditaria (formas puras y complicadas) (Según Harding).
Formas puras:
-Autosómica dominante
-Autosómica recesiva
-Recesiva ligada al cromosoma X
Formas complicadas:
- Con amiotrofia distal
-Similar a la atrofia muscular peroneal
-Con ataxia, disartria y amiotrofia distal (síndrome de Charlevoix-Saguenay)
-Con ictiosis y oligofrenia (Síndrome de Sjögren-Larsson).
-Con degeneración macular y oligofrenia (Síndrome de Kejellin)
-Con atrofia óptica
-Con distonía y atetosis
-Con neuropatía sensorial
-Con demencia, disartria y atetosis (síndrome de Mast)
-Con signos cerebelosos
-Con trastornos de la pigmentación cutánea
7.- Ataxias periódicas con herencia autonómicas dominantes (cursan con atrofia del vermis superior)
-Mutación puntual en el gen del canal del Potasio, cromosoma 12
-Trastorno génico desconocido, localizado en el crosoma 19
De todo este gran y complejo listado de ataxias, en este capítulo se prestará especial atención a las
“enfermedades-tipo” o síndromes mayores, por ejemplo, la Ataxia de Friedreich, con sus principales
diagnósticos diferenciales (el síndrome de Biemond, y la degeneración combinada subaguda por déficit de
vitamina B
12
), el Síndrome de Ramsay-Hunt, la Ataxia –Telangiectasia, la atrofia olivo-ponto-
cerebelosa (OPCA) en sus formas familiar y esporádica (multisistémica), la Atrofia cerebelo-olivar de
Holmes y la paraplejia espástica familiar. De todos ellos se apuntará una breve sintomatología clínica, la
alteración genética si está ya determinada, y se pormenorizarán los hallazgos neuropatológicos
fundamentales que hacen posible el diagnóstico y correlación anatomoclínica. Con cada enfermedad se
especificarán las localizaciones del cerebro, médula espinal y tejidos extranerviosos a muestrear.
Antes de pasar a las descripciones de cada enfermedad es necesario saber qué tinciones nos serán útiles para
su diagnóstico.
TECNICAS HISTOLOGICAS
H-E y Nissl (para morfología general): con ellas veremos la morfología alterada o la pérdida numérica de las
neuronas, así como el incremento de núcleos de la glía.
Técnica de Luxol-Fast-Blue para mielina (Klüver-Barrera): para ver el grado de desmielinización/ pérdida de
fibras. Como esta técnica, por medio de la contratinción nuclear/citoplasmática con cresil-violeta, nos
permite ver también neuronas, puede sustituir al Nissl.
Bielschowsky (impregnación argéntica para axones y neuronas): permite ver degeneraciones del tipo de los
“torpedos” axonales o las “cesto vacío” (ver después) así como la rarefacción de los axones en las zonas
afectadas.
Tinciones inmuno-histoquimicas:
.Neurofilamentos: complementario (a veces sustitutivo) de la anterior (Bielschowsky).
.Proteína glial fibrilar ácida (GFAP): para poner de manifiesto la gliosis astrocitaria.
.Ubiquitina
.Alfa-sinucleina
DESCRIPCION DE LAS DEGENERACIONES ESPINO-CEREBELOSAS MÁS IMPORTANTES.-
-ATAXIA DE FRIEDREICH (Nº 2 de la clasificación)
CUADRO CLINICO.-
Descrita por Friedreich en 1863, su edad de comienzo es o bien la preadolescencia, o bien alrededor de los 20
años. Algunos autores han preconizado que la forma de comienzo tardío (mayores de 20 años) constituye una
entidad genéticamente distinta, aunque la sintomatología clínica es siempre la misma, pero este hecho no es
constatado por la mayoría de la comunidad científica. La duración de la enfermedad es entre 5 y 50 años,
aunque la mayoría de los fallecimientos se producen entre la 3ª y 4ª década y casi siempre por
complicaciones cardíacas.
Sintomatología: La ataxia de la marcha (incluida la dismetría), los signos piramidales, el nistagmus y las
alteraciones del lenguaje (disartria), constituyen la forma clínica clásica de la enfermedad acompañados de
trastornos de la sensibilidad profunda (incluida la vibratoria) e hipotonía muscular con arreflexia.
En más de la mitad de los casos hay alteraciones cardíacas (ver más adelante) que son generalmente las que
precipitan el fallecimiento, junto con la DBT-mellitus, de alta incidencia entre estos enfermos.
Deformidades esqueléticas frecuentes (pies cavos y cifoescoliosis).
GENETICA.-
La mutación que origina la Ataxia de Friedreich se localiza en el cromosoma 9, mutación dinámica GAA
(expansión intrónica del triplete GAA). La herencia es autosómica recesiva. La variabilidad clínica no
implica heterogeneidad genética.
HALLAZGOS NEUROPATOLOGICOS Y EXTRANEUROLOGICOS.-
-Características macroscópicas:
-Atrofia marcada de la médula espinal que presenta una consistencia firme. Al corte, los cordones posteriores
(más marcadamente los haces de Goll) tienen una coloración grisácea.
-Atrofia de las raíces posteriores
-Ocasionalmente se observa una atrofia cerebelosa que recuerda macroscópicamente a la de la atrofia olivo-
ponto-cerebelosa (OPCA).
-Cardiomegalia (frecuentemente con adherencias pericárdicas).
-Lesiones microscópicas del SNC y periférico (raíces y ganglios raquídeos).-
Áreas del SNC afectadas por orden de importancia: MEDULA, CEREBELO, TRONCO ENCEFALICO.
Áreas del SNP afectadas: RAICES POSTERIORES Y GANGLIOS RAQUIDEOS, NERVIOS
SENSITIVOS PUROS (SURAL).
-SNC:
El dato más constante es la pérdida marcada de fibras mielínicas preferentemente en el haz de Goll (parte
interna de los cordones posteriores) y con mayor afectación en los segmentos cervicales. La afectación de los
haces de Burdach (parte externa de los cordones posteriores), es variable, mostrando su mayor afectación en
los casos de larga evolución que tienen graves trastornos atáxicos de las extremidades inferiores. También
hay pérdida de fibras mielínicas en los haces espinocerebelosos cordón póstero-lateral). La lesión de los
cordones posteriores se acompaña de una considerable gliosis. Estas lesiones se traducen en una palidez
mielínica marcada en las zonas medulares correspondientes (Figuras 1,2 y 4)
-Pérdida de neuronas en el núcleo o columna de Clarke (Figura 3) con pérdida consiguiente de sus fibras
eferentes.
La afectación del haz piramidal y del directo (Figura 5) suele estar presente en mayor o menor grado en
forma también de palidez mielínica.
En el cerebelo, se observa pérdida de células de Purkinje (Figura 6) con presencia de “cestos vacíos”,
correspondiendo esta lesión a la conservación e incluso incremento de las terminaciones dendríticas en torno
a una célula de Purkinje ya desaparecida (Figuras 7 y 8).
Ocasionalmente, presencia de “torpedos” de los axones de las células de Purkinje supervivientes
(dilataciones axonales torpediformes Figura 9). Gliosis de la sustancia blanca cerebelosa.
En el tronco suele haber afectación de los núcleos vestibulares y del resto de núcleos del suelo del IV
ventrículo (núcleo dorsal del vago, núcleo del tracto solitario) a nivel bulbar. La lesión es invariablemente,
como ya se ha dicho antes, pérdida neuronal y gliosis.
Se describen también lesiones de pérdida neuronal y gliosis en el pallidum, núcleo subtalámico y en el núcleo
ventrolateral del tálamo.
SNP (RAICES POSTERIORES, GANGLIOS RAQUIDEOS Y NERVIOS SENSITIVOS PUROS)
a) Raíces posteriores medulares: Pérdida evidente de fibras en comparación con la raíz anterior que se
conserva normal; estas alteraciones se observan perfectamente en los cortes semi-finos de las raíces posterior
(Figura 10) y anterior comparativamente (Figura 11).
b) Ganglios raquídeos: Pérdida de neuronas (células ganglionares) con presencia de “nódulos residuales de
Nageotte” constituidos por una proliferación nodular de las células satélites (oligodendrocitos
preferentemente) en el lugar en donde debería estar una neurona. En torno a las neuronas remanentes, se ve a
menudo un refuerzo de las células satélites anteriormente citadas(a veces 2 ó 3 capas celulares) (Figura 12).
c) Nervio sural: Pérdida de fibras, preferentemente las fibras gruesas.
PRINCIPAL PATOLOGIA EXTRANEUROLOGICA: CARDIOPATÍA.
a) Hallazgo macroscópico: Hipertrofia cardíaca.
b) Lesiones microscópicas: Hipertrofia de miocitos separados por una difusa red de tejido fibroso. Frecuente
infiltración adiposa del intersticio. A menudo, pérdida de estriación de los miocitos, así como presencia de
algunos con fuerte eosinofilia homogénea. Miocitos necróticos de aspecto granular (7). A veces infiltración
de polimorfonucleares y macrófagos (Figura 13).Estas lesiones pueden ser atribuídas a pérdida de inervación
parasimpática e hiperactividad simpática. Las lesiones más agudas (necrosis e hipereosinofilia miocitaria) ya
referidas recuerdan mucho a las descritas en el exceso de catecolaminas.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL MÁS IMPORTANTE de la ENFERMEDAD de FRIEDREICH.
-Síndrome de Biemond:
- Descrito en 1955 por Biemond en algunas familias. No existe un adecuado número de estudios autópsicos.
- Clínica: Entumecimiento lentamente progresivo de manos y pies, con ataxia (preferentemente con los ojos
cerrados). Ausencia de reflejos tendinosos.
- Hallazgos macroscópicos: Atrofia de la médula espinal.
- Hallazgos microscópicos: Desmielinización (con pérdida de fibras) de los cordones posteriores y
parcialmente de las raíces posteriores. (Las imágenes histológicas son superponibles a la Figura 2 del
Friedreich). Mínima pérdida de células de Purkinje.
- Genética: La alteración genética no estriba en el cromosoma 9, como sucede en el Friedreich, sino en el
cromosoma X. Es de herencia recesiva.
- Diagnostico diferencial con la enfermedad de Friedreich:
- Falta en los pocos casos autopsiados de Biemond, la considerable afectación cerebelosa y de tronco
encefálico del Friedreich, así como su característica cardiopatía, sin contar con la diferente caracterización
genética.
Desde el punto de vista estrictamente histológico, ya que rara vez llega a producir una verdadera ataxia
(solamente en muy escasos casos descritos de afectación cerebelosa) hay que considerar aquí también el
síndrome de Denny-Brown que es una neuropatía sensorial paraneoplásica, generalmente por carcinoma de
células pequeñas de pulmón. Se caracteriza por una pérdida neuronal y nódulos residuales de Nageotte (ver
“Friedreich”) en el ganglio raquídeo, coexistiendo con elementos inflamatorios de tipo linfocitario en el
mismo (“ganglionitis”) y desmielinización de los cordones posteriores de la médula espinal, en donde
también pueden aparecer manguitos linfocitarios perivasculares. En este síndrome, además de la clara
relación con el carcinoma citado, se detecta la presencia de un auto-anticuerpo policlonal fijador del
complemento llamado anti-Hu (Figura 14) descrito por Graus en 1986. Se trata de una nucleoproteína básica
de 35-38 kd que aparece en el suero de pacientes con neuropatía sensorial paraneoplásica y que reacciona con
el núcleo de las neuronas de los ganglios basales y cerebelo de estos pacientes.
Otro diagnóstico diferencial del Friedreich a tener en cuenta es la degeneración combinada subaguda por
déficit de vitamina B
12
, que se da en estos ya infrecuentes casos de hipovitaminosis grave. Su curso clínico
es “subagudo” llevando a la muerte en el transcurso de unas pocas semanas o meses. Suele comenzar en un
primer estadío, además de por una grave anemia, por una paraparesia espástica con ligera ataxia que lleva, de
no tratarse, a una severa paraplejía con grave sintomatología atáxica.
Cuando la enfermedad ha llegado a estos extremos, los enfermos fallecen y en el estudio de la médula espinal,
se evidencia una “desmielinización de los cordones posteriores, cuya intensidad depende del estadio de la
enfermedad cuando se produce el fallecimiento. Suele empezar por tumefacción de las vainas mielinicas con
escasa participación axonal, pero conforme el tiempo de enfermedad avanza, se produce una grave
degeneración axonal, más evidente en los segmentos torácicos de la médula y situada de forma característica
en la parte central de los cordones posteriores. Esta evolución en el tiempo nos habla del efecto de la
hipovitaminosis B
12
sobre las fibras nerviosas, que es una degeneración axonal primaria de origen tóxico, con
escasa regeneración y desmielinización secundaria. Estas lesiones no solo aparecen en la médula, sino
también, en forma de pequeños focos perivasculares de desmielinización, en la sustancia blanca cerebral de
forma diseminada. El resto de hallazgos característicos de la ataxia de Friedreich, no aparecen en estos casos.
-ATAXIA PROGRESIVA de COMIENZO PRECOZ, DISTINTA de la ENFERMEDAD de
FRIEDREICH.- (nº 3 de la clasificación de las ataxias)
1.-Síndrome de Ramsay Hunt (Disinergia Cerebellaris Mioclonica)
El cuadro clínico de este síndrome, asociado en ocasiones a la ataxia de Friedreich (al menos en los
comienzos de su descripción) fue descrito por Hunt en 1921. Recientemente, Berkobic, en 1987, considera ya
este síndrome como sinónimo del MERRF (epilepsia mioclónica con fibras “rojo-rotas”).
Cuadro clínico: El síntoma primordial de esta enfermedad es la mioclonía. Le siguen en importancia la
epilepsia, los trastornos de la marcha y del equilibrio (ataxia).
Hallazgos microscópicos en el SNC (por orden de importancia):
-Patología cerebelosa: Degeneración del núcleo dentado (pérdida neuronal y gliosis) y de sus fibras eferentes
(desmielinización del hilio del dentado).
-Patología espinal y del tronco encefálico: hallazgos similares a los observados en la ataxia de Friedreich
(ver más arriba).
Hallazgos microscópicos en el músculo estriado: El dato característico es la aparición de fibras llamadas
“rojo-rotas” (“rasgadas rojas”): se trata de una alteración característica (aunque no patognomónica) de las
miopatías mitocondriales consistente en la aparición en el sarcoplama de múltiples “rasgaduras” o
“hendiduras” vacías tapizadas por material fuertemente positivo con las técnicas de enzimas oxidativos
(NADH, SDH, COX) y rojas con el tricrómico de Gomori. Figura 15) Estas masas sarcoplasmáticas también
se acumulan por debajo del sarcolema, y consisten en mitocondrias aumentadas en número y tamaño, con
crestas anormales y con “cristaloides” en los espacios inter-crestas. La aparición de estas fibras no da el
diagnóstico de Ramsay Hunt, si no va acompañada de la lesión cerebelosa (clínicamente típica ataxia
cerebelosa) y de la epilepsia.
AREAS A MUESTREAR OBLIGATORIAMENTE PARA EL DIAGNOSTICO:
-Cerebelo (sobre todo el núcleo dentado)
-Médula espinal y tronco encefálico (como en la Enfermedad de Friedreich)
-Músculo estriado (obtenido en fresco, sin fijar, para tinciones histoquímicas).
2.-Síndrome de Ataxia-Telangiectasia (Síndrome de Louis-Bar)
Sobre la base previa de una descripción de Syllaba y Henner (1926), la enfermedad fue definitivamente
categorizada por Louis-Bar en 1941. Se trata de una entidad clínico-patológica considerada actualmente por
algunos como una facomatosis y para otros como una inmunodeficiencia. Morfológicamente se encuadra
dentro de las degeneraciones espinocerebelosas o incluso de las atrofias multisistémicas.
HERENCIA y GENÉTICA: La herencia es autosómica recesiva, habiendo sido aislado el gen responsable
situado en el cromosoma 11q22-23, estando su producto relacionado directa o indirectamente con una
recombinación del ADN.
CUADRO CLÍNICO: Es de comienzo infantil, siendo usualmente diagnosticada cuando el niño comienza a
andar. Aunque los niños se suelen adaptar a su ataxia al principio ampliando la base de sustentación (marcha
dissimétrica), pronto la ataxia se hace totalmente incapacitante hacia finales de la primera década. Es
frecuente la coexistencia de la ataxia con movimientos coreoatetósicos. Las telangiectasias, otro de los
elementos capitales de la enfermedad comienzan a aparecer usualmente entre los 3 y los 6 años, siendo más
frecuentes en las conjuntivas oculares (Figura 15), cuello y cara, incluidos los pabellones auriculares. Datos
serológicos característicos de esta enfermedad es el déficit de IgA (ocasionalmente también de IgM) lo que
confiere a estos enfermos una especial tendencia a infecciones recurrentes. Es común también la elevación
sérica de los niveles de -fetoproteína, con el consiguiente incremento en la incidencia de leucemias y
enfermedad de Hodgkin, así como de otras neoplasias (gliomas y meduloblastomas).
ANATOMÍA PATOLÓGICA: El timo está ausente o es hipoplásico y así mismo hay hipoplasia del tejido
linfoide en general.
En las autopsias de estos pacientes destacan las infecciones intercurrentes por citomegalovirus entre otros,
con aparición de neumonías terminales.
Hallazgos Neuropatológicos:
-Cerebelo: Grave pérdida de células de Purkinje (Figura 16) con aparición de “cesto vacío” (Figura 17),
desorientaciones del árbol dendrítico de las remanentes (Figura 18) y pérdida de células de la capa granular
(capa de células granulares rarefacta).
-Médula espinal y ganglios raquídeos: En los casos de larga supervivencia se observa degeneración de los
cordones posteriores (pérdida de fibras mielinizadas y gliosis en los haces de Goll). Cromatolisis y pérdida de
neuronas en los ganglios raquídeos con proliferación de células satélites (a veces con núcleos bizarros)
(Figura 19).
-Las telangiectasias también se observan de forma generalizada en las leptomeninges, sustancia blanca
cerebral y cerebelosa, así como en el tálamo y núcleo lenticular (Figuras 20 y 21).
ATAXIA CEREBELOSA PROGRESIVA con HERENCIA AUTOSÓMICO-DOMINANTE (ADCA)
(Nº 4 de la clasificación de las ataxias).
Su sustrato neuropatológico fundamental es la ATROFIA OLIVO-PONTO-CEREBELOSA, que en siglas
anglosajonas corresponde a la OPCA y a ella nos referiremos básicamente en este apartado de las ataxias.
-Atrofia Olivopontocerebelosa Familiar Tipo Menzel.-Las primeras descripciones se remontan a 1891 y se
deben a Menzel quien se refirió a esta enfermedad como “ataxia hereditaria con atrofia cerebelosa”.
Posteriormente fueron Dejerinne y Thomas en 1900 quienes describieron también casos esporádicos, los que
introdujeron ya el término definitivo de atrofia olivopontocerebelosa (OPCA). En los casos esporádicos se
suelen afectar también otros sistemas, como los ganglios basales, la sustancia negra y el tálamo (incluso
ocasionalmente la corteza cerebral), por lo que se los considera actualmente como pertenecientes a una
atrofia multisistémica y de la que se hablará más adelante.
La clínica de las formas hereditarias (las descritas por Menzel) empieza en la infancia temprana y su síntoma
predominante y precoz es el trastorno de la marcha que puede llegar a ser total (abasia) en el curso de años.
La afectación de los miembros superiores, sobre todo con síntomas extrapiramidales, tiene lugar en estadíos
tardíos de la enfermedad. Hay también disartria. La duración media de la enfermedad es de 15 años y suele
existir un cuadro de demencia terminal.
El hallazgo neuropatológico macroscópico fundamental es la atrofia de la protuberancia y del cerebelo
(mayor en hemisferios que en vermis), con surcos muy prominentes que hacen muy visibles y separadas las
laminillas Puede verse también un manifiesto aplanamiento del bulbo raquídeo debido a la atrofia de los
núcleos olivares inferiores. Puede haber despigmentación de sustancia negra y locus cerúleus.
Microscópicamente:
Protuberancia: hay pérdida neuronal en varios núcleos de la protuberancia, lo que condiciona la pérdida de
volumen macroscópico. El haz tegmental central y los haces córtico pontinos muestran rarefacción mielínica
por pérdida de fibras.
Bulbo Raquídeo: Las olivas bulbares están disminuidas en tamaño, con pérdida neuronal severa y gliosis
(Figura 22a, 22b).
Cerebelo :el número de células de Purkinje llega a estar gravemente reducido, con presencia a menudo de
“torpedos” axonales y de “cestos vacíos”, así como notoria gliosis de Bergmann (ver “lesiones
neuropatológicas elementales” y Figuras 7,8 y 17). Las lesiones cerebelosas, aunque es clásico considerar
que son más importantes en el neocerebelo, también se observan en el vermis. Como consecuencia de una
degeneración transneuronal, el número de neuronas en el dentado está reducido (aunque esta reducción es
muy variable caso a caso), con pérdida de fibras también en el hilio del mismo, así como de todo el album
cerebeloso en general por la pérdida de fibras olivo-cerebelosas y pontocerebelosas (desmielinización de los
pedúnculos cerebelosos). La capa de los granos suele también estar adelgazada o algo rarefacta. Tanto las
lesiones cerebelosas como las bulbares actualmente se considera que son primarias.
MUESTREO
Las partes de SNC que son imprescindibles para el diagnóstico serán lógicamente las más afectadas por la
patología arriba descrita: bulbo, protuberancia y cerebelo completos, sin olvidar las otras áreas cerebrales y
espinales arriba descritas
-Atrofia Cerebelo-Olivar de Holmes (degeneración cerebelosa tardía de Holmes; ataxia cerebelosa de
Pierre-Marie):
Las primeras descripciones de la enfermedad se remontan a 1893, y son debidas a Pierre-Marie quién
denominó a la enfermedad como ataxia cerebelosa hereditaria. Posteriormente Holmes en 1907 describió
varios casos de una misma familia con un cuadro clínico similar.
Clínica: Sus síntomas primordiales son ataxia, temblor intencional y movimientos coreiformes continuos. La
edad de comienzo es invariablemente después de la pubertad, describiéndose casos de comienzo tan tardío
como los 60 años. Otros síntomas acompañantes pueden ser hipoacusia, atrofia óptica, epilepsia y atrofia
muscular.
Hallazgos macroscópicos: La atrofia cerebelosa global es el dato cardinal, estando la mayor afectación
cerebelosa circunscrita a vermis y a la cara dorsal de los hemisferios.
Hallazgos microscópicos: Los datos que caracterizan histológicamente el cuadro son, primordialmente, la
pérdida de células de Purkinje cerebelosas sustituidas por gliosis de Bergmann, juntamente con la pérdida de
neuronas de los núcleos olivares inferiores (bulbares) sustituida por gliosis. Puede haber en algunos casos
una desmielinización parcial del haz piramidal cruzado (responsable de la atrofia muscular comentada).
El muestreo correcto del SNC en estos casos será, pues, el cerebelo y el tronco encefálico, con particular
atención al bulbo raquídeo.
ATAXIA CEREBELOSA TARDIA IDIOPATICA (ILOCA) (Nº 5 de la clasificación).
Bajo estas siglas se agrupan síndromes atáxicos, primordialmente cerebelosos del adulto, algunos de los
cuales, con síntomas de parkinsonismo, pueden calificarse como síndromes cerebelosos –plus. Estos
síndromes, muy a menudo, se solapan con la sintomatología de la OPCA descrita más arriba que, sin tener
carácter hereditario constituyen la llamada OPCA esporádica, enfermedad multisistémica que vamos a
describir aquí:
-Atrofia olivopontocerebelosa idiopática esporádica de tipo Dejerinne-Thomas (OPCA esporádica).
Con raras excepciones esta enfermedad, descrita ya por Dejerinne y Thomas en 1900 (18), no suele aparecer
antes de los 50 años. Es una enfermedad de carácter multisistémico.
Clínica: La ataxia cerebelosa es su síntoma primordial. Simultáneamente hay síntomas disautonómicos con
trastornos de esfínteres (vesicales y rectales) y circulatorios. Es muy característica la aparición de síntomas
parkinsonianos. Toda esta sintomatología puede ir precedida por síntomas psiquiátricos y es la regla la
aparición de demencia si el fallecimiento del paciente tiene lugar tardíamente.
Hallazgos macroscópicos: El cerebelo globalmente, la protuberancia y el bulbo raquídeo suelen estar
afectados por una atrofia bien patente. También se observa atrofia de los putamina y despigmentación de la
sustancia negra y locus coeruleus (lesiones similares a las que pueden verse en la degeneración estrionígica).
Hallazgos microscópicos: Las características histológicas de esta entidad, en lo que se refiere al cerebelo y al
bulbo se corresponden con las descritas en la OPCA familiar (ver más arriba), aunque existen ciertas
diferencias:
a) las neuronas del núcleo dentado, su hilio y el pedúnculo cerebeloso superior están preservados (Figura 23).
b) la sustancia blanca cerebelosa incluida la de los pedúnculos cerebelosos medios en los casos de OPCA
esporádica, está más desmielinizada que en la variante familiar (ver OPCA familiar) (Figura 24).
c) El resto de hallazgos característicos de esta enfermedad y que condicionan su consideración como
enfermedad multisistémica son:
1.- Pérdida de neuronas en la sustancia negra mesencefálica. Pigmento libre. Ausencia de Cuerpos de Lewy.
Gliosis.
2.- Pérdida neuronal en el locus cerúleus, con similares características que en la sustancia negra
mesencefálica. Gliosis.
3.-Pérdida de neuronas en el tálamo y en el núcleo intermediolateral de la médula espinal. Gliosis.
4.- Aparición de inclusiones citoplásmicas oligodendrogiales (Papp Kahn y Lantos, 1989) (Figura 25) que
posteriormente se han descrito también en algunas neuronas (tanto en el núcleo como en el citoplasma) y en
axones. Los oligodendrocitos con inclusiones se pueden ver en las zonas afectadas por la enfermedad, así
como en la corteza cerebral. Estas inclusiones son argirófilas, observándose muy específicamente con la
impregnación de Gallyas y además son positivas con las siguientes inmunotinciones:
-Ubiquitina
--sinucleina
-- y -Tubulina
-MAP5
Estas inclusiones no son absolutamente específicas de la OPCA esporádica, sino comunes también a otras
degeneraciones multi-sistémicas tales como la degeneración estrío-nígrica pura y el síndrome de Shy-Drager.
Sin embargo, solamente en el caso de que aparezcan estas inclusiones, los casos de OPCA esporádica se
podrán encuadrar en la atrofia multisistémica.
5.-La densidad de - y -adrenorreceptores está disminuído en el córtex cerebeloso, estando aumentada la de
los -adrenorreceptores en la sustancia blanca del cerebelo probablemente debido a la gliosis (Figura 26).
MUESTREO: Las regiones a muestrear serán, pues, las correspondientes a la OPCA (cerebelo y tronco
encefálico), los núcleos de la base y la corteza cerebral.
PARAPLEJIA ESPASTICA FAMILIAR (Enfermedad de Strümpell-Lorraine) (Nº 6 de la
clasificación).
Su descripción data de 1880 por Strümpell y de 1898 por Lorraine, quienes categorizaron esta enfermedad
nosológicamente. Muchos autores la consideran como una variante de la esclerosis lateral amiotrófica en la
que las lesiones quedan limitadas a la neurona motora superior. Actualmente se la engloba dentro de la
clasificación de las ataxias aunque este síntoma no es constante. Su patogenia probablemente es secundaria a
un trastorno mitocondrial. Según el tipo de herencia se clasifica esta enfermedad en dos tipos principales: el
tipo I, con herencia autosómica dominante y el tipo II, autosómica recesiva.
Clínica: en el tipo I, la sintomatología fundamental es la espasticidad, comenzando en general los síntomas
antes de los 35 años. Se trata del síndrome “puro” de paraplejía espástica. En el tipo II, la enfermedad se
manifiesta alrededor de los 5 años, con debilidad, pérdida sensorial e incontinencia de esfínteres (urgencia
urinaria), con progresión lenta de los síntomas. En estos pacientes puede aparecer oftalmoplegia externa,
sordera, ictiosis, oligofrenia, distonía y ataxia (por afectación espino-cerebelosa, en particular de los
cordones posteriores y espino-cerebelosos) y al final incluso demencia en algunos raros casos.
Genética: Salvo los casos de trastorno genético ligado a cromosoma X, los casos autonómicos son de carácter
heterogéneo (loci en cromosomas 2, 4, 14 y 15).
Hallazgos macroscópicos: no suele observarse nada llamativo a la inspección macroscópica del cerebro,
cerebelo y médula espinal, aunque algunos casos avanzados pueden evidenciar atrofia del giro precentral y
una discoloración grisácea en los cordones postero-laterales medulares.
Hallazgos microscópicos: En los casos puros (paraplejía espástica tipo I) es característica la pérdida de las
grandes neuronas piramidales de Betz en las capas III y V del giro precentral, con retracción de las neuronas
supervivientes (Figura 28). Como resultado de esta patología, a través de un proceso de “dying-back” por
insuficiencia del flujo trófico axonal, los axones distales degeneran, produciéndose una dis-desmielinización
de los cordones posterolaterales de la médula espinal (haces piramidales cruzados) (Figura 29). En los casos
del tipo II (recesivos, paraplejía espástica complicada) se observa también pérdida de Purkinjes en cerebelo y
desmielinización de los cordones posteriores así como de los haces espino-cerebelosos, todo lo cual
condiciona la ataxia.
MUESTREO: La corteza motora (sin olvidar específicamente el giro precentral) y la médula espinal en
ambos tipos o variedades, el tronco encefálico y el cerebelo.
Enfermedades_Desmielinizantes.doc
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