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958 Medicine. 2016;12(17):958-70
Complicaciones microvasculares de la diabetes
B. Pérez-Pevida, M. Llavero, J. Gargallo y J. Escalada*
Departamento de Endocrinología y Nutrición. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España.
Resumen
Relevancia. La diabetes mellitus es una enfermedad caracterizada por la existencia de hiperglucemia.
Los pacientes con diabetes mellitus pueden presentar con el paso del tiempo diferentes complicaciones
relacionadas con el deterioro del sistema vascular que, cuando afecta a los pequeños vasos, recibe el
nombre de complicaciones microvasculares.
Formas clínicas. Las principales manifestaciones de estas alteraciones microvasculares relacionadas
con la diabetes mellitus son la retinopatía diabética, la nefropatía diabética y la neuropatía diabética.
Etiopatogenia. Su aparición parece estar en clara relación con un mal control glucémico crónico, pero
también contribuyen a ello otras variables que van desde procesos más conocidos (presión arterial, lípi-
dos, tabaco) hasta otros menos conocidos (predisposición genética, epigenética, estrés oxidativo,…).
Diagnóstico. El diagnóstico es asequible en la práctica clínica, puesto que se basa en exploraciones (re-
tinopatía, neuropatía), determinaciones analíticas (nefropatía) y/o sintomatología (neuropatía).
Prevención y tratamiento. Su prevención es importante, pero también existen tratamientos que pueden
evitar o ralentizar su progresión una vez que han aparecido, y en los últimos años se está investigando
sobre nuevos abordajes terapéuticos de gran interés para un futuro cercano.
Abstract
Microvascular complications of diabetes
Relevance. Diabetes mellitus is a disorder characterised by the presence of hyperglycemia. Patients
with diabetes mellitus may present multiple complications over time related to the deterioration of the
vascular system that are called microvascular complications when they affect small vessels.
Clinical forms. Key manifestations of these microvascular abnormalities related to diabetes mellitus are
diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and diabetic neuropathy.
Etiopathogenesis. Their onset appears to maintain a clear relationship to chronic poor glycemic control,
but other variables are also credited for it, ranging from best-known processes (blood pressure, lipids,
tobacco) to lesser-known processes (genetic predisposition, epigenetics, oxidative stress...).
Diagnosis. Diagnosis is affordable during clinical practice, as it is based in examinations (retinopathy,
neuropathy), analysis results (nephropathy) and/or symptoms (neuropathy).
Prevention and treatment. Prevention is important, but there are also treatments that can avoid or slow
down their progress after onset, and during the past years new therapeutic approaches are being re-
searched which bear great interest for the foreseeable future.
Palabras Clave:
- Diabetes mellitus
- Nefropatía
- Neuropatía
- Retinopatía
Keywords:
- Diabetes mellitus
- Nephropathy
- Neuropathy
- Retinopathy
ACTUALIZACIÓN
*Correspondencia
Correo electrónico: fescalada@unav.es
Medicine. 2016;12(17):958-70 959
COMPLICACIONES MICROVASCULARES DE LA DIABETES
Relevancia y formas clínicas
Relevancia
Retinopatía diabética
La retinopatía diabética es la complicación microvascular
más frecuente de la diabetes mellitus (DM), con una preva-
lencia en EE. UU. del 86% y del 40% en pacientes con DM1
y DM2, respectivamente
1
. Puede ser una complicación grave,
ya que es la primera causa de ceguera en el mundo occiden-
tal. Sin embargo, la DM no solo provoca retinopatía, sino
que está relacionada también con el desarrollo de edema ma-
cular, neuropatía óptica, glaucoma y cataratas
2
. La prevalen-
cia está estrechamente relacionada con los años de evolución
de la diabetes y con el control glucémico (tabla 1). Otros
factores relacionados son la presencia de nefropatía, la hiper-
tensión y la dislipidemia. La mayoría de los pacientes con
DM que desarrollan retinopatía diabética no presentan sín-
tomas hasta estadios avanzados
3
.
Nefropatía diabética
La nefropatía diabética es la principal causa de enfermedad
renal crónica (ERC) que requiere terapia de sustitución renal
en los países desarrollados
4
. Hasta el 30% de los pacientes
con DM tiene ERC de grado moderado-severo (MDRD
<60 ml/min/1,73 m
2
). Además, el desarrollo de nefropatía
diabética se considera un factor de riesgo para enfermedad
cardiovascular
5
. Se define como un aumento en la excreción
urinaria de albúmina, con disminución de la función renal.
La albuminuria es el indicador más importante, aunque un
20% de los pacientes con DM presenta una disminución del
filtrado glomerular, con normoalbuminuria
6
. La retinopatía
diabética típicamente precede a la nefropatía diabética, por
lo que la presencia de proteinuria y retinopatía apoya de ma-
nera importante el diagnóstico de nefropatía diabética más
que de enfermedad renal no diabética.
Neuropatía diabética
Es un diagnóstico de exclusión, ya que pueden estar presen-
tes otros tipos de neuropatía susceptibles de tratamiento en
los pacientes con DM
3
. La polineuropatía diabética es la for-
ma más frecuente de neuropatía en el mundo occidental
7
.
Aproximadamente, el 50% de los pacientes con DM desarro-
llará neuropatía, si bien hasta el 50% de los casos de neuro-
patía periférica pueden ser asintomáticos.
Es una entidad que, dada su alta prevalencia, produce una
importante morbilidad en forma de úlceras, infecciones de re-
petición en las extremidades inferiores y amputaciones. Pre-
senta una estrecha relación con el desarrollo del pie diabético
(junto con la arteriopatía periférica), que es una de las princi-
pales causas de morbimortalidad en el paciente con DM.
Formas clínicas
Retinopatía diabética
La retinopatía diabética se divide en dos grandes formas se-
gún la presencia o no de neovasos: proliferativa y no prolife-
rativa. Se puede hacer una clasificación más profunda aten-
diendo a la gravedad de la misma según la presencia y el
número de microaneurismas, hemorragias intrarretinianas,
arrosaramientos venosos y anomalías microvasculares intra-
rretinianas
8
(tabla 2). La pérdida visual por retinopatía diabé-
tica puede ser secundaria a edema macular, hemorragia por
neovascularización, desprendimiento de retina o glaucoma
neovascular
9
.
Nefropatía diabética
Las principales formas de presentación clínica de la nefropa-
tía diabética son:
1. Albuminuria: precedida de un periodo de hiperfiltra-
ción. Se clasifica en función del nivel de albúmina en orina
6
(tabla 3).
2. Enfermedad renal progresiva sin albuminuria: presen-
tan un descenso del filtrado glomerular sin albuminuria.
3. Hematuria: menos frecuente.
La ERC se clasifica en función del filtrado glomerular
(tabla 4).
La proteinuria o hematuria en un paciente con DM pue-
den indicar en ocasiones enfermedad renal distinta a la ne-
fropatía diabética. Hay datos que hacen sospechar de una
enfermedad renal no diabética como la presencia de protei-
nuria en menos de 5 años desde el diagnóstico de DM1, un
inicio agudo, presencia de una enfermedad sistémica o la
TABLA 1
Factores de riesgo de retinopatía diabética
Hiperglucemia: un descenso del 1% en la HbA1c supone una reducción en el riesgo
de retinopatía diabética del 40%, del 25% en la progresión a retinopatía amenazante
para la visión, del 25% en la necesidad de laserterapia y del 15% en el riesgo de
ceguera
Hipertensión: un descenso de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica supone una
reducción en el riesgo de progresión de retinopatía diabética del 35%, un 35% en la
necesidad de laserterapia y de un 50% en el riesgo de pérdida visual
Dislipidemia
Duración de la diabetes mellitus
Etnia (hispánico, sur de Asia)
Embarazo
Pubertad
Cirugía de catarata
TABLA 2
Clasificación de la retinopatía diabética
Nivel de severidad Hallazgos
Retinopatía no proliferativa leve Sólo microaneurismas
Retinopatía no proliferativa
moderada
Más que microaneurismas
Menos que en retinopatía no proliferativa severa
Retinopatía no proliferativa severa Cualquiera de los siguientes
Más de 20 hemorragias intrarretinianas en
cada cuadrante
Arrosaramientos venosos en dos o más
cuadrantes
Anomalías microvasculares intrarretinianas
(IRMA) en uno o más cuadrantes
No signos de retinopatía diabética proliferativa
Retinopatía diabética proliferativa Uno o más de los siguientes
Neovascularización
Hemorragia vítrea o prerretiniana
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
(
V
)
ausencia de retinopatía o neuropatía en el caso de pacientes
con DM1. La nefroesclerosis podría producir proteinuria e
insuficiencia renal, especialmente en pacientes con DM2 de
más tiempo de evolución, siendo clínicamente indistinguible
de la nefropatía diabética.
Neuropatía diabética
La neuropatía diabética agrupa diversas y heterogéneas ma-
nifestaciones clínicas, pero es, en un alto porcentaje de casos,
asintomática. Los síntomas presentes se deben a la afectación
de las distintas fibras nerviosas:
1. Fibras de pequeño calibre: su afectación da como re-
sultado dolor y disestesias.
2. Fibras de gran calibre: su afectación produce entume-
cimiento y pérdida de la sensación
protectora.
Los principales tipos de neuro-
patía diabética (fig. 1) son los si-
guientes
10
:
1. Polineuropatía simétrica dis-
tal: afectación simétrica distal con
componente sensorial y motor. Es
la forma más frecuente. La afec-
tación con el patrón en forma
de «guantes y calcetín» es típica de
este tipo de neuropatía.
2. Polirradiculopatías: afecta-
ción asimétrica proximal. Se dife-
rencian la amiotrofia diabética, la
polirradiculopatía torácica y la ca-
quexia diabética neuropática.
3. Mononeuropatías: existen
principalmente dos tipos: mono-
neuropatía craneal (III, IV y VI pa-
res craneales) y periférica (nervio
mediano a nivel de la muñeca).
4. Mononeuropatía múltiple.
5. Neuropatía autonómica: normalmente implica a varios
órganos y tiene un inicio larvado, por lo que con frecuencia
pasa desapercibida. Los síntomas pueden ser muy variados
según la afectación: anomalías en la contracción pupilar, la
sudoración, sistema genitourinario (disfunción eréctil, vejiga
neurógena), gastrointestinal (gastroparesia), hipoglucemias
asintomáticas y la neuropatía autonómica cardiaca (cuando
avanza, puede producir taquicardia en reposo e hipotensión
ortóstatica)
11
.
6. Neuropatía inducida por tratamiento: se produce en
pacientes con hiperglucemia crónica que tienen una mejoría
rápida del control glucémico, con aparición de neuropatía y
empeoramiento de la retinopatía y nefropatía diabética.
TABLA 3
Categorías de albuminuria
Categoría Cociente albúmina/creatinina (mg/g) Albúmina en orina de 24 horas (mg/24 h)
Normal (A1) < 30 < 30
Microalbuminuria (A2) 30-299 30-299
Macroalbuminuria (A3) ≥ 300 ≥ 300
TABLA 4
Estadios de la enfermedad renal crónica
Categoría Rango Descripción
Filtrado glomerular /ml/
min/1,73 m
2
G1 Normal-alto Daño renal con FG normal > 90
G2 Levemente disminuido Daño renal con ligero descenso del FG 60-89
G3a Descenso leve-moderado Descenso moderado del FG 45-59
G3b Descenso moderado-grave 30-44
G4 Descenso grave Descenso grave del FG 15-29
G5 Fallo renal Prediálisis/diálisis < 15
FG: filtrado glomerular.
Fig. 1. Neuropatía diabética. Formas clínicas. A: polineuropatía simétrica distal; B: radiculopatía y radiculoplexopatía; C: mononeuropatía y mononeuritis múltiple; D:
neuropatía autonómica
A B C D
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COMPLICACIONES MICROVASCULARES DE LA DIABETES
Factores etiopatogénicos
Retinopatía diabética
Mecanismos patogénicos
La patogénesis de la retinopatía diabética es multifactorial,
pero está primariamente causada por el efecto metabólico
que causa la hiperglucemia crónica, que tiene como resulta-
do cambios vasculares y subsecuentemente daño e isquemia
retiniana. Además, existen otros factores que pueden desen-
cadenar o empeorar la retinopatía diabética como es el caso
de la pubertad o el embarazo en los pacientes con DM1 o
factores de estilo de vida como la obesidad, la ingesta enólica,
la anemia o la hipertensión, entre otros
12
.
Hiperglucemia crónica. La hiperglucemia crónica es suge-
rida como la primera causa de la retinopatía diabética
13
y
para el desarrollo de cualquier tipo de enfermedad microvas-
cular, tanto en pacientes con DM1 como DM2, como ha sido
observado en varios estudios
14,15
. El adecuado control glucé-
mico reduce en un 37% en la DM2 y en un 76% en la DM1
el desarrollo de retinopatía diabética. Todo ello ha sido ava-
lado en un metaanálisis reciente de los ensayos clínicos alea-
torizados hasta la fecha
16
.
Dislipidemia. En la DM, la acción alterada de la insulina
perturba el metabolismo de grasas y proteínas, y esto puede
contribuir directamente a la retinopatía. Además, existe un
mecanismo común de daño a través del aumento de estrés
oxidativo y/o a través de la formación de productos de glica-
ción avanzada/lipooxidación
17
, que comprometen la integri-
dad de la barrera hematorretiniana, produciendo un daño
citotóxico
8
.
Hipertensión arterial. El control de la presión arterial se ha
asociado con una disminución en la progresión de retinopa-
tía
14,18
. Sin embargo, una reciente revisión Cochrane que
examinó el impacto del control de la presión arterial en pa-
cientes con DM2 de más de 4,5 años de evolución, no encon-
tró estos resultados
8
.
Hipoxia y factor de crecimiento del endotelial vascular.
La expresión del factor de crecimiento del endotelial vascu-
lar (VEGF) se ve reforzada por la hipoxia
18
, que puede estar
presente incluso antes de los primeros síntomas de retinopa-
tía. Además, se ha postulado que la retinopatía diabética co-
mienza como una enfermedad de las neuronas de la retina y
células gliales y solo con posterioridad implica a la vasculatu-
ra retiniana
3,19
.
Predisposición genética y epigenética. La predisposición
genética puede ser otro factor importante, como demostró el
estudio DCCT. En este estudio, se evaluaron 372 pacientes
con diabetes y 467 familiares de primer grado
20
. La retinopa-
tía diabética fue tres veces más frecuente entre los familiares
de los pacientes con retinopatía que entre aquellos familiares
de pacientes sin retinopatía.
Manifestaciones histopatológicas
Los signos clínicos más precoces de la retinopatía diabética
son los microaneurismas, y las hemorragias intrarretinianas.
A medida que la enfermedad progresa, los pacientes con re-
tinopatía preproliferativa tienen un aumento en el número y
tamaño de las hemorragias intrarretinales. Este aumento
puede estar acompañado de exudados algodonosos; ambas
señales indican un fracaso regional de la circulación micro-
vascular de la retina, lo que da como resultado la isquemia
(fig. 2). La retinopatía diabética proliferativa implica la for-
mación de nuevos vasos sanguíneos que se desarrollan a par-
tir de la circulación de la retina
13
. Si no se trata, el proceso
conlleva un mal pronóstico para la visión. Los nuevos vasos
se pueden extender en la cavidad vítrea del ojo y pueden san-
grar en el vítreo, dando como resultado la pérdida de visión,
y pueden causar desprendimientos traccionales de la retina
debido a la retracción del tejido fibroso. Si la enfermedad
sigue progresando, se pueden formar nuevos vasos en el es-
troma del iris y pueden extenderse, con el acompañamiento
de la fibrosis, a las estructuras que drenan el ángulo de la
cámara anterior del ojo. Esto bloquea el flujo de salida del
humor acuoso, causando glaucoma neovascular, con una ele-
vación devastadora de la presión intraocular
13
.
Fig. 2. Retinopatía diabética proliferativa. Fondo de ojo de retinopatía diabética proliferativa. En estas imágenes podemos observar exudados duros (estrella), exudado
blando (flecha continua), microhemorragia (triángulo), microaneurismas (flecha punteada). Imagen cedida por el Departamento de Oftalmología. Clínica Universidad de
Navarra.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
(
V
)
Otro cambio importante que puede ocurrir cuando la
retinopatía diabética progresa es el edema macular diabético,
que implica la ruptura de la barrera hematorretiniana, con
fugas de plasma de pequeños vasos sanguíneos en la mácula.
Esto causa la inflamación de la retina central. La reabsorción
del plasma conduce al depósito de sus componentes de lípi-
dos y lipoproteínas y a la formación de exudados duros.
Nefropatía diabética
La nefropatía diabética se define a través de características
estructurales y cambios funcionales. Los cambios estructura-
les predominantes incluyen expansión mesangial, el engrosa-
miento de la membrana basal y la esclerosis glomerular.
Mecanismos patogénicos
Los estudios en pacientes que tienen o no nefropatía diabé-
tica clínicamente evidente han identificado un número de
factores que se asocian con un riesgo incrementado de pre-
sentarla
21
.
Factores endógenos. Epigenética y predisposición genética.
La probabilidad de desarrollar nefropatía diabética está muy
aumentada en pacientes con familiares con nefropatía diabé-
tica. Estas observaciones han sido realizadas en pacientes con
DM1 y DM2
22
. En cuanto a otros factores implicados, varios
estudios han analizado el papel del gen de la enzima conver-
sora de angiotensina (ECA), del gen del receptor tipo 2 de la
angiotensina-II y el TGF-beta, que podría contribuir tanto a
la hipertrofia celular como al aumento de la síntesis de colá-
geno observada en la nefropatía diabética
23
.
Raza. La incidencia y gravedad de la nefropatía diabética
está aumentada en los pacientes de raza negra (3 a 6 veces
mayor que en caucásicos), mejicanos-americanos e indios
Pima con DM2
24
, sin que se puedan descartar factores so-
cioeconómicos.
Tasa de filtrado glomerular. Aproximadamente la mitad de
los pacientes con DM1 de menos de cinco años de duración
tienen una elevada tasa de filtración glomerular, que está un
25-50% por encima de lo normal. Estos pacientes con hiper-
filtración glomerular parecen tener un riesgo incrementado
de nefropatía diabética. Y está típicamente asociada con una
hipertrofia glomerular e incremento del tamaño renal
25
.
Factores ambientales. Hipertensión arterial. Estudios
prospectivos han observado una asociación entre el desarro-
llo de la nefropatía diabética y la hipertensión arterial
26
.
Control glucémico. La nefropatía diabética se desarrolla con
más frecuencia en pacientes con un peor control glucémi-
co
12-15
. La hiperglucemia puede directamente inducir expan-
sión mesangial y daño, debido al aumento de la producción
de matriz intersticial o al incremento en la glicosilación de
las proteínas de esta. La glicosilación de las proteínas tisula-
res que se produce como consecuencia de la hiperglucemia
crónica, forma inicialmente productos de glicosilación tem-
prana reversibles y posteriormente los productos de glicosi-
lación avanzada, los cuales son irreversibles. Además, estimu-
la el aumento de la expresión de VEGF
27
y de TGF-beta,
moléculas implicadas en mitogénesis
28
.
Obesidad. Se ha asociado un elevado índice de masa corporal
(IMC) con un riesgo aumentado de ERC en los pacientes
con DM
29
. Sin embargo, la contribución de la obesidad en el
riesgo de la nefropatía (independientemente de la diabetes y
del control glucémico) no ha sido demostrada convincente-
mente en estos estudios.
Tabaco. El tabaco está asociado con una gran variedad de
efectos adversos en pacientes con DM. Entre ellos, se incluye
el incremento de la albuminuria, el riesgo de enfermedad
renal terminal y el descenso en la supervivencia una vez que
entran los pacientes en programa regular de diálisis
30
.
Manifestaciones histopatológicas
Las alteraciones histopatológicas aparecen en los pacientes
con largo tiempo de evolución de la DM antes de la apari-
ción de la albuminuria. Se describen tres cambios histológi-
cos mayores en el glomérulo: la expansión mesangial, el en-
grosamiento de la membrana basal y la esclerosis glomerular
31
.
La última lesión en aparecer, que puede tener un aspecto
nodular, es la lesión de Kimmelstiel-Wilson (fig. 3). Estos
diferentes patrones histológicos parecen tener significados
pronósticos distintos también (tabla 5).
Neuropatía diabética
Factores de riesgo
La magnitud y duración de la hiperglucemia es un factor de
riesgo mayor para el desarrollo de la neuropatía diabética
32
.
Investigaciones posteriores han aumentado el número de
factores de riesgo incluyendo la dislipidemia, la hipertensión
arterial y/o el tabaco
33
.
Mecanismos patogénicos
En la DM, una compleja serie de alteraciones metabólicas,
vasculares y factores hormonales alteran el equilibrio entre el
daño y la reparación de las fibras nerviosas en favor de los
TABLA 5
Clasificación histopatológica de la nefropatía diabética
Categoría Hallazgos
Clasificación
glomerular
Clase I
Clase IIa
Clase IIb
Clase III
Clase IV
Cambios moderados o inespecíficos en el
microscopio óptico y engrosamiento de la membrana
basal glomerular por microscopía electrónica
Expansión mesangial moderada
Expansión mesangial severa
Esclerosis nodular
Glomeruloesclerosis diabética avanzada
Clasificación
vascular e
intersticial
Lesiones intersticiales
Fibrosis intersticial y atrofia tubular
Lesiones vasculares
Hialinosis arteriolar
Presencia de arterioesclerosis en vasos largos
Adaptada de Fineberg D, et al
6
.
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COMPLICACIONES MICROVASCULARES DE LA DIABETES
primeros
34
. Esto afecta preferentemente a fibras sensoriales y
autonómicas distales, lo que conduce a la progresiva pérdida
sensitiva que subyace en las manifestaciones clínicas de la
polineuropatía diabética. Entre los factores isquémicos, la
disfunción endotelial puede ser especialmente importante,
sobre todo en pacientes con DM2.
Factores metabólicos. Los factores metabólicos involucra-
dos se resumen en la tabla 6 y son los siguientes:
1. Acumulación de productos finales de glicosilación
avanzada
35
.
2. Acumulación de sorbitol
36
.
3. Alteración de diferentes vías de señalización como la
vía de las hexosaminas, de la proteína quinasa C y de la poli
(ADP-ribosa) polimerasa.
Estrés oxidativo. El estrés oxidativo y la acumulación de
especies reactivas de oxígeno
37
proporcionan un mecanismo
único de daño neuronal y para el inicio y la progresión de la
neuropatía diabética.
Isquemia. La isquemia del nervio ha sido invocada en la pa-
togénesis de la polineuropatía diabética, debido al engrosa-
miento observado de las paredes de los vasos sanguíneos
Fig. 3. Nefropatía diabética. Lesión nodular de Kimmelstiel-Wilson. Glomerulopatía y angiopatía diabética. Se asocia al depósito hialino en las arteriolas glomerulares.
Son esféricos, eosinofílicos, con un área central acelular y pueden estar rodeados por un anillo celular. Tiñen azul o verde con el tricrómico y son positivos con las tin-
ciones de PAS y plata-metenamina. Imagen cedida por el Dr. Idoate del Departamento de Anatomía Patológica de la Clínica Universidad de Navarra.
TABLA 6
Neuropatía diabética: mecanismos patogénicos
Iniciador Defecto metabólico Mediador metabólico Mediador funcional Consecuencia
Hiperglucemia Productos de glicosilación
avanzada
Proteínas de unión Defectos en la matriz Fibrosis endoneural
Diminución de moléculas de adhesión
neurotróficas
Inactivación proteica Defectos en la unión del receptor al
ligando
Disminución del neurotrofismo
Ausencia de temple Vasoconstricción Isquemia/hipoxia
Activación macrofágica Citoquinas, aumento de TGF Citotoxicidad
Fibrosis endoneural
Formación de radicales libres Estrés oxidativo Citotoxicidad
Autooxidación Formación de radicales libres Estrés oxidativo Citotoxicidad
Aumento de la vía del sorbitol Disminución de NADPH Estrés oxidativo
Disminución de la síntesis de óxido nítrico
Citotoxicidad
NADH/lactato Pseudohipoxia Citotoxicidad
Disminución de taurina Estrés oxidativo Citotoxicidad
Disminución de miositol, fosfoinositol, y de la
proteína quinasa C
Señal de transducción
Defecto eicosanoide
Disminución del neurotrofismo
Isquemia/hipoxia
Aumento de diaciglicerol Aumento de proteína quinasa C Señal de transducción Isquemia
Defectos de ácidos
grasos
Aumento de ácidos grasos
libres
Aumento de acil-CoA deshidrogenasa de
cadena larga
Defecto mitocondrial Citotoxicidad
Disminución de
3-`-deshidrogenasa
Disminución de ácido gamma linoleico Defecto eicosanoide Isquemia/hipoxia
Disminución de insulina Disminución de factor de
crecimiento
NGF, BDNF, NT3, IGF-1 y VEGF Factores neurotróficos Disminución del neurotrofismo
BDNF: brain-derived neurotrophic factor; NGF: nerve growth factor; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
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V
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endoneurales, así como oclusiones vasculares en las autop-
sias. Los factores isquémicos y metabólicos pueden operar
juntos
34
. La naturaleza exacta de esta interacción vasculome-
tabólica no está clara, y puede ser multifactorial
34
, con un
posible papel de la inflamación, especialmente reactantes de
fase aguda e interleuquinas.
Mecanismos de reparación nerviosa. La reparación del
nervio periférico se encuentra alterada en la DM. Esta com-
plicación puede ser debida a la pérdida de péptidos neurotró-
ficos que normalmente median la reparación de los nervios,
la regeneración y mantenimiento tónico. Estos péptidos in-
cluyen el factor de crecimiento nervioso, factor neurotrófico
derivado del cerebro, neurotrofina 3, IGF-1 y el VEGF
38
.
Estrategias de prevención y tratamiento
Retinopatía diabética
Prevención de la retinopatía diabética
En la actualidad, hay pocas medidas disponibles para preve-
nir la retinopatía diabética, más allá de la regulación de la
hiperglucemia, la prevención de la dislipidemia, el control de
la hipertensión y el cese del consumo de tabaco.
Tratamiento de la retinopatía diabética
Como medidas generales, se recomienda optimizar el con-
trol glucémico para reducir el riesgo o enlentecer la progre-
sión de la retinopatía diabética (grado de evidencia A)
3
. Con
el mismo objetivo, se recomienda optimizar el control de la
presión arterial y de los lípidos (A)
3
.
Edema macular diabético. Hasta la incorporación de los
fármacos anti-VEGF, la fotocoagulación focal con láser en
rejilla era el tratamiento habitual para el edema macular dia-
bético clínicamente significativo (EMCS), así como para el
edema macular diabético difuso. En los pacientes con EMCS
focal sin afectación de la fóvea, la fotocoagulación con láser
focal de microaneurismas y áreas localizadas de fugas reduce
el riesgo relativo de pérdida moderada de visión en un 50%
(desde el 24% al 12%) como se ha demostrado por el Grupo
de ETDRS
39
. Sin embargo, esta técnica tiene un pronóstico
funcional limitado, por lo que ha sido sustituida por la tera-
pia anti-VEGF intravítrea, que proporciona resultados fun-
cionales superiores (A)
3
. La aplicación intravítrea de fárma-
cos anti-VEGF permite alcanzar altas concentraciones
locales en el vítreo y la mínima exposición sistémica. Sin
embargo, se necesitan repetidas inyecciones, con un número
medio de alrededor de 7 en el primer año de tratamiento y
4 en el segundo año
40
. La terapia anti-VEGF intravítrea es
generalmente segura, pero está asociada con un posible ries-
go de infección postoperatoria (endoftalmitis). Estudios re-
cientes han notificado tasas muy bajas de endoftalmitis po-
sinyección de menos de 1 caso por cada 8.000 inyecciones
realizadas en un quirófano después de la desinfección dili-
gente de la conjuntiva con povidona yodada, utilizando
guantes estériles y mascarillas
41
.
Además de los fármacos anti-VEGF, también se han eva-
luado los esteroides intravítreos para el tratamiento del ede-
ma macular diabético. En comparación con los medicamen-
tos anti-VEGF, los esteroides tienen efectos antiinflamatorios
adicionales y los dispositivos de liberación sostenida pueden
alargar los intervalos entre los retratamientos. Los pacientes
deben ser informados acerca de la posible progresión de la
catarata y del aumento de la presión intraocular
42
.
Retinopatía diabética proliferativa. La fotocoagulación
panretiniana con láser debe realizarse cuando se detecta
neovascularización retiniana en el estudio del fondo de ojo o
por medio de la angiografía con fluoresceína, con el fin de
prevenir las complicaciones de la retinopatía diabética prolife-
rativa, tales como la hemorragia vítrea o el desprendimiento
de retina por tracción (A)
3,43
. Los pacientes deben ser informa-
dos acerca de los efectos secundarios de los tratamientos con
láser panretinianos, tales como la constricción de los campos
visuales y la reducción de la adaptación a la oscuridad, debido
a la pérdida de la función de los bastones. Estos efectos secun-
darios también pueden interferir con la capacidad de conduc-
ción de los pacientes.
La vitrectomía pars-plana se realiza en casos avanzados
de retinopatía diabética proliferativa, ante la presencia de ex-
tensas membranas traccionantes, hemorragia vítrea, y des-
prendimiento traccional de retina.
Combinación de edema macular diabético y retinopatía
diabética proliferativa. En los pacientes con edema macular
diabético y proliferación, el tratamiento del edema macular
debe realizarse antes que la fotocoagulación panretiniana con
láser, con el fin de evitar un empeoramiento del edema macu-
lar debido a la fotocoagulación láser panretiniana periférica.
Desarrollo de nuevos tratamientos para la retinopatía
diabética. La neurodegeneración es un evento temprano en
la patogénesis de la retinopatía diabética y, por lo tanto, es
razonable proponer estrategias terapéuticas basadas en la
neuroprotección como un enfoque nuevo y específico para el
tratamiento de las etapas tempranas de la retinopatía diabé-
tica. La reducción del estrés oxidativo y la administración de
agentes neuroprotectores (Pigment epithelium-derived factor
–PEDF–, nerve growth factor –NGF–, somatostatina –SS–,
brain-derived neurotrophic factor –BDNF–, glucagón-like peptide
1 –GLP-1–) son algunas de las estrategias terapéuticas más
importantes basadas en la neuroprotección
44
. Además, la ad-
ministración tópica de fármacos minimiza los efectos sisté-
micos asociados.
El hecho de que aproximadamente el 40% de los pacien-
tes con DMO no respondan al bloqueo VEGF sugiere que
pueden ser importantes otras vías fisiopatológicas en esta
enfermedad: inhibidores de TNF-alfa
45
, inhibidores de la vía
precalicreína-quinina (PKK)
46
, etc.
Nefropatía diabética
El mejor estudio que ha explorado el abordaje multifactorial
es el estudio Steno-2 en pacientes con DM2, con hiperten-
Medicine. 2016;12(17):958-70 965
COMPLICACIONES MICROVASCULARES DE LA DIABETES
sión y microalbuminuria. Se utilizaron inhibidores del siste-
ma renina-angiotensina-aldosterona, ácido acetilsalicílico,
estatinas, factores de estilo de vida y diversos fármacos anti-
diabéticos. Esta estrategia dio lugar a una disminución del
60% en proteinuria franca, y una reducción del 50% en
eventos cardiovasculares en los pacientes con DM2 seguidos
durante 8 años, a pesar de no alcanzar los objetivos en la
mayoría de los casos
47
. Es importante destacar que estos be-
neficios persistieron a los 13 años de seguimiento, a pesar
haber suspendido la terapia multifactorial intensiva 5 años
antes.
Control intensivo de la glucemia
La optimización del control glucémico reduce el riesgo o
enlentece la progresión de la nefropatía diabética (A)
3
. En el
estudio DCCT
48
, el control intensivo de la glucemia redujo
la incidencia de microalbuminuria en un 39% y de la ma-
croalbuminuria en un 56%, y los beneficios persistieron en
el estudio de seguimiento Epidemiology of Diabetes Interven-
tions Complications Trial (EDIC)
49
. En el UKPDS, el grupo
tratado intensivamente mostró una reducción de riesgo del
30% para el desarrollo de microalbuminuria
50,51
. En el estu-
dio ADVANCE
52
, el control intensivo de la glucemia redujo
significativamente el riesgo de enfermedad renal terminal
(ERT) en un 65%, la microalbuminuria en un 9% y la ma-
croalbuminuria en un 30%. Por otra parte, la progresión de
la albuminuria se redujo significativamente en un 10% y la
regresión de la albuminuria aumentó significativamente en
un 15%. Además, en los pacientes con macroalbuminuria, el
número necesario para tratar fue solo 41 para prevenir un
caso de ERT.
Algunos estudios han sugerido que ciertos antidiabéticos
pueden tener un papel nefroprotector intrínseco, indepen-
diente del efecto de la glucemia (agonistas del receptor
PPAR gamma, fármacos con efecto incretina, inhibidores del
cotransportador sodio-glucosa tipo 2), pero se necesitan más
datos que confirmen esta interesante acción.
Presión sanguínea
Se recomienda mantener cifras por debajo de 140/90 mmHg
en pacientes con DM para reducir la mortalidad por ECV y
la progresión de la ERC (A)
3
, aunque en pacientes con albu-
minuria puede plantearse un objetivo menor de
130/80mmHg
53
. Hay que destacar que los ensayos clínicos
sobre nefropatía diabética advierten de un aumento de even-
tos adversos cuando la presión arterial diastólica se fuerza
por debajo de 70 mm Hg y especialmente por debajo de
60mmHg en la población de edad avanzada.
El estudio UKPDS demostró que el control de la presión
arterial puede reducir el desarrollo de nefropatía diabética
54
.
El bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, ya
sea con inhibidores de la ECA (IECA) o con ARA II (anta-
gonistas del receptor de la angiotensina II), reduce los even-
tos renales en pacientes hipertensos con DM y FGe menor
de 60 ml/min/1,73 m2 (A)
3
y albuminuria superior a
300mg/g Cr (B)
3
. En aquellos pacientes con nefropatía dia-
bética, algunos estudios sugieren que los ARA II están aso-
ciados con un menor aumento de los niveles séricos de pota-
sio, en comparación con los inhibidores de la ECA. En el
momento actual, no se aconseja la combinación de ARA-II e
IECA por el aumento de efectos adversos
55
.
El uso de antagonistas de los receptores de mineralocor-
ticoides (espironolactona) en combinación con IECA o ARA
II ha demostrado un efecto positivo en la reducción de la
albuminuria en la nefropatía diabética. Se ha comunicado un
aumento de episodios de hiperpotasemia, por lo que se nece-
sitan más estudios para recomendar abiertamente esta com-
binación. Su uso se limita actualmente a aquellos individuos
con hipertensión de difícil control y/o proteinuria y estos
pacientes necesitan ser cuidadosamente monitorizados para
evitar hiperpotasemias potencialmente mortales.
Respecto a los inhibidores directos de la renina (aliski-
ren), tampoco se recomienda su asociación a IECA o
ARA-II después de los resultados del estudio ALTITUDE,
que se suspendió prematuramente debido a los resultados
adversos, incluyendo hiperpotasemia, y por mostrarse
inútil en términos de eventos cardiovasculares y renales
mayores
56
.
Los diuréticos, antagonistas del calcio, y los bloqueado-
res beta se pueden utilizar como complemento para lograr
los objetivos de presión arterial en pacientes tratados con las
dosis máximas de IECA o ARA II o como terapia alternativa
en el raro caso de no tolerancia a IECA y ARA-II
3
.
Lípidos
En los ensayos con estatinas se han observado efectos poco
relevantes sobre la lesión renal
57
. En cuanto a los fibratos, el
estudio FIELD
58
demostró una reducción de la albuminuria,
pero también se produjo un aumento sostenido de los niveles
de creatinina en plasma. Tanto en el estudio FIELD como en
el seguimiento del estudio ACCORD
59
los niveles de creati-
nina plasmática volvieron a la línea de base después de la
suspensión del tratamiento con fibratos. Los potenciales be-
neficios renales de los fibratos podrían relacionarse con su
acción como agonistas PPAR alfa.
Remisión a nefrología
Se debe considerar la derivación a un médico con experien-
cia en el cuidado de la enfermedad renal cuando existe incer-
tidumbre acerca de la etiología de la enfermedad renal (au-
sencia de retinopatía, proteinuria importante, sedimento
urinario patológico, o rápida disminución del FGe) (B)
3
.
Otros factores desencadenantes de derivación pueden incluir
situaciones de difícil manejo (anemia, hiperparatiroidismo
secundario, enfermedad ósea metabólica, hipertensión resis-
tente, o trastornos electrolíticos) o enfermedad renal avanza-
da. Se ha demostrado que la remisión a nefrología cuando el
paciente se encuentra en la etapa 4 de la ERC (FGe inferior
a 30 ml/min/1,73 m
2
) (A)
3
reduce costos, mejora la calidad de
la asistencia médica y retrasa la diálisis
60
.
Neuropatía diabética
Como medida general, se recomienda optimizar el control
glucémico para prevenir o retrasar el desarrollo de la neuro-
patía diabética en pacientes con DM1 (A) y para enlentecer
la progresión de la misma en pacientes con DM2 (B)
3
.
966 Medicine. 2016;12(17):958-70
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
(
V
)
Tratamiento del dolor neuropático
Las guías de la Federación Euro-
pea de Sociedades Neurológicas
(FESN)
61
y de la Academia Ameri-
cana de Neurología (AAN), la Aso-
ciación Americana de Medicina
Neuromuscular y Electrodiagnós-
tico, y la Academia Americana de
Medicina Física y Rehabilitación
62
son las guías más completas y re-
cientes sobre este tema (tabla 7).
Antiepilépticos. De todos ellos,
los más valorados son pregabalina,
clasificada como eficaz con un gra-
do de evidencia A (FESN, AAN) y
gabapentina, clasificada como efi-
caz con un grado de evidencia A
(FESN) o B (AAN).
Antidepresivos. Los antidepresi-
vos tricíclicos (AT) se clasifican
como eficaces con un grado de evi-
dencia A (FESN), concretando la
AAN en amitriptilina. El uso de
inhibidores selectivos de la recap-
tación de serotonina-norepinefrina como venlafaxina y du-
loxetina es apoyada tanto por la guía de la FESN (A) como
por la de la AAN (B).
Opioides. La oxicodona de liberación controlada y tramadol
son recomendados por la FESN (A) y AAN (B) y la morfina
por la AAN (B).
Otros fármacos. Ambas guías apoyan el uso de dextrome-
torfano (B) y el spray de dinitrato de isosorbida (FESN: A;
AAN: B).
Existen discrepancias entre las guías sobre el uso de cap-
saicina tópica (0,075% cuatro veces al día), el derivado de la
nicotina ABT-594, la toxina botulí-
nica, levodopa y el parche de lido-
caína.
Algoritmo de tratamiento. Se re-
comienda gabapentina, pregabali-
na, AT, venlafaxina y duloxetina
como tratamientos de primera lí-
nea (fig. 4). La elección del fárma-
co depende de las comorbilidades
de los pacientes y de los efectos
secundarios de los medicamentos.
También se recomienda titular un
fármaco de primera línea en la do-
sis máxima tolerada antes de cam-
biar a otro fármaco distinto de pri-
mera línea o iniciar combinaciones
de fármacos. Solo cuando todas
estas opciones han fallado es cuan-
do se recomienda un fármaco de
segunda línea. En segunda línea se recomienda el uso de
analgésicos opioides y tramadol. Existe preocupación sobre
su uso crónico debido a su potencial de adicción, perfil de
efectos secundarios, y disminución de eficacia con el tiempo.
Desafortunadamente, pocos estudios comparan medica-
mentos «cabeza a cabeza» o evalúan el efecto sobre la calidad
de vida. Ninguna de las recomendaciones incorpora el coste
económico en la decisión, pero este factor es también una
consideración importante no solo para los pacientes, sino
también para el sistema de salud. Los AT son los más asequi-
bles de los fármacos de primera línea. Gabapentina y venla-
faxina son más baratos que pregabalina y duloxetina, respec-
tivamente.
TABLA 7
Neuropatía diabética. Tratamiento farmacológico del dolor neuropático
Fármacos Dosis FESN AAN
Pregabalina 300-600 mg/día A A
Gabapentina 900-3.600 mg/día A B
Lamotrigina A/B* B**
Oxcarbazepina A/B* B**
Lacosamida A/B* B**
Valproato sódico 500-1.200 mg/día A/B* B
Antidepresivos tricíclicos 25-100 mg/día
1
A B (amitriptilina)
Inhibidores de recaptación de
serotonina-norepinefrina
75-225 mg/día
2
60-120 mg/día
3
A B (venlafaxina, duloxetina)
Opioides 37-120 mg/día
4
120 mg/día
5
A (oxicodona) B (oxicodona, morfina)
Tramadol 200-400 mg/día A B
Dextrometorfano 400 mg/día B B
Capsaicina tópica 0,075% A/B* B
Dinitrato de isosorbida (spray)AB
Derivado de la nicotina ABT-594 A NA
Toxina botulínica B NA
Levodopa B NA
Lidocaína (parches) NA C
AAN: Academia Americana de Neurología; FESN: Federación Europea de Sociedades Neurológicas. A: establecido como eficaz;
B: probablemente eficaz; C: posiblemente eficaz. *Fármaco clasificado como ineficaz o con resultados discrepantes; **Fármaco no
recomendado; NA: no aparece en la guía. 1: dosis de amitriptilina; 2: dosis de venlafaxina; 3: dosis de duloxetina; 4: dosis de
oxicodona; 5: dosis de morfina.
Adaptada de Attal N, et al
61
, Bril V, et al
62
.
Dolor neuropático diabético conrmado
Antidepresivos
tricíclicos
Probar otro fármaco
de primera línea
Probar la combinacion de
fármacos de primera línea
Inhibidores de la recaptación de
serotonina
Antiepilépticos
Opioides Tramadol
Fig. 4. Algoritmo de tratamiento de la neuropatía diabética (dolor neuropático).
Medicine. 2016;12(17):958-70 967
COMPLICACIONES MICROVASCULARES DE LA DIABETES
Cuidado de los pies
Las personas con neuropatía o evidencia de un aumento de
la presión plantar (por ejemplo, eritema, calor o callos) pue-
den ser manejados de manera adecuada con un calzado adap-
tado a su situación o con plantillas que amortigüen el pie y
redistribuyan la presión. Las personas con deformidades
óseas (por ejemplo, dedos en martillo, cabezas de los meta-
tarsianos prominentes, juanetes-hallux valgus, pie de Char-
cot) pueden necesitar zapatos moldeados a la medida. Debe
tenerse una consideración especial y un examen minucioso
cuando los pacientes con neuropatía se presenten con un pie
o un tobillo hinchado, rojo y caliente. Un diagnóstico y tra-
tamiento precoces de la neuroartropatía de Charcot son la
mejor manera de prevenir deformidades que aumentan el
riesgo de ulceración y amputación.
La mayoría de las infecciones del pie diabético son poli-
microbianas, con cocos aeróbicos grampositivos. Los estafi-
lococos son los microorganismos causales más comunes. Las
heridas sin evidencia de infección de tejidos blandos o infec-
ción ósea no requieren tratamiento antibiótico. El trata-
miento antibiótico empírico puede dirigirse a cocos grampo-
sitivos en muchos pacientes con infecciones agudas, pero
aquellos con riesgo de infecciones por microorganismos re-
sistentes a los antibióticos o con infecciones graves crónicas,
tratados previamente, requieren regímenes de más amplio
espectro y deben remitirse a centros de atención especializa-
da
63
. Las úlceras del pie y el cuidado de las heridas pueden
requerir atención por un podólogo, cirujano ortopédico o
vascular, o especialista en rehabilitación con experiencia en el
cuidado de las personas con diabetes.
Neuropatía autonómica
Hipotensión ortostática. El objetivo terapéutico es reducir
al mínimo los síntomas posturales más que restaurar la nor-
motensión. La mayoría de los pacientes requieren tanto me-
didas no farmacológicas (por ejemplo, asegurar una adecuada
ingesta de sal, evitar los medicamentos que pueden agravar la
hipotensión, o el uso de prendas que compriman sobre las
piernas y el abdomen) como medidas farmacológicas. Mido-
drina es el único fármaco aprobado por la FDA (Food and
Drug Administration) para el tratamiento de la hipotensión
ortostática
3
.
Gastroparesia. La gastroparesia puede mejorar con una dieta
con un bajo contenido en grasa y en fibra, con la optimización
del control glucémico, y con procinéticos como metocloprami-
da o eritromicina. En el año 2009, la FDA añadió una adverten-
cia en la ficha técnica de metoclopramida remarcando los peli-
gros de la discinesia tardía irreversible después de su uso a largo
plazo. Así pues, el uso crónico de metoclopramida debe evitar-
se
64
. Metoclopramida debe reservarse para los pacientes con los
síntomas más graves que no responden a otras terapias. El me-
dicamento se debe utilizar en la dosis más baja y durante el
menor tiempo posible, por lo general no más de 3 meses, y los
efectos secundarios deben vigilarse estrechamente.
Disfunción eréctil. Los tratamientos para la disfunción
eréctil pueden incluir inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5,
prostaglandinas intracavernosas (cuerpo cavernoso del pene)
o intrauretrales, dispositivos de vacío o prótesis de pene
3
. Al
igual que con los tratamientos de la neuropatía diabética pe-
riférica, estas intervenciones no cambian la patología subya-
cente y la historia natural de la enfermedad, pero pueden
mejorar la calidad de vida del paciente.
Detección y seguimiento clínico
Retinopatía diabética
Se aconseja realizar el primer examen oftalmológico a los
5años del diagnóstico en el caso de pacientes con DM1 y en
el momento del diagnóstico en la DM2. Las mujeres con
DM que deseen quedarse embarazadas deberían someterse al
examen antes de la gestación y, como mínimo, en el primer
trimestre de esta. En general, se recomienda seguir poste-
riormente con exámenes anuales tanto en pacientes con
DM1 como DM2. Aunque la detección de retinopatía diabé-
tica ha demostrado ser coste-efectiva, hay estudios que ava-
lan la detección bianual en pacientes con DM2 sin otros
factores de riesgo asociados, y con al menos un examen ocu-
lar previo normal, dada la elevada prevalencia de la DM2, sin
que ello derive en problemas de visión
8
. Idealmente, el exa-
men ocular debe ser llevado a cabo por un oftalmólogo u
optometrista, con experiencia en el diagnóstico de retinopa-
tía diabética. En cuanto a la técnica a utilizar, las fotografías
del fondo de ojo de 7 campos o la oftalmoscopia indirecta,
con biomicroscopía, usando lámpara de hendidura, están
considerados los métodos de referencia. Ambas técnicas in-
cluyen midriasis pupilar. Sin embargo, está emergiendo con
fuerza el empleo de la telemedicina con el uso de retinógra-
fos, donde las fotografías pueden ser realizadas por un técni-
co y más tarde revisadas por un oftalmólogo. No obstante,
las fotografías de fondo de ojo no son el sustituto del examen
ocular completo que debería realizarse al menos inicialmen-
te y a partir de entonces según la periodicidad que indique el
médico oftalmólogo
3
. Además, se requiere de un examen rea-
lizado por un oftalmólogo siempre que se detecte cualquier
signo de retinopatía diabética, la presencia de edema macular
o imágenes imposibles de determinar.
Nefropatía diabética
La presencia de albuminuria es el marcador universalmente
empleado para el diagnóstico de esta entidad. Recientemen-
te, se ha propuesto desterrar los clásicos términos de mi-
croalbuminuria (30-299 mg/g creatinina) y macroalbuminu-
ria (más de 300 mg/g creatinina) por albuminuria, ya que se
entiende que la pérdida de proteínas por la orina, como con-
secuencia de la nefropatía, es un continuo.
Al igual que ocurre con el desarrollo de la retinopatía
diabética, la albuminuria se desarrolla generalmente en los
primeros 5-10 años del diagnóstico de la DM1, mientras que
en la DM2 esta puede estar presente desde su diagnóstico.
Por consiguiente, realizaremos detección de nefropatía dia-
968 Medicine. 2016;12(17):958-70
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
(
V
)
bética a partir de los 5 años del diagnóstico de DM1 y al
diagnóstico en los pacientes con DM2. No obstante, en pa-
cientes con DM1 con mal control metabólico o pacientes
con un comienzo en la edad peripuberal, la detección debe
realizarse al año del diagnóstico, ya que se ha demostrado un
mayor riesgo de desarrollo de nefropatía diabética precoz en
estas poblaciones
3
.
La excreción urinaria de albúmina de 24 horas es un pa-
rámetro válido para su detección, aunque su recogida es más
tediosa y, por lo tanto, menos preferible. Conviene señalar
que distintas situaciones clínicas, como la presencia de infec-
ción, fiebre, insuficiencia cardiaca, hiperglucemia marcada,
hipertensión arterial o la práctica de ejercicio físico en las 24
horas anteriores a la determinación pueden elevar la excre-
ción renal de albúmina y, por lo tanto, dar falsos positivos. A
tenor de estas consideraciones, un cribado positivo requiere
una segunda confirmación en los siguientes 3-6 meses. En
pacientes con test negativo inicial, la determinación de albu-
minuria debe realizarse anualmente, tanto para la DM1
como para la DM2. Por otro lado, la determinación aislada
de albúmina, sin la medición concomitante de creatinina,
conlleva falsos positivos y negativos
3
.
En una proporción no desdeñable de pacientes con DM1
y DM2, existe una disminución de la función renal en ausen-
cia de excreción aumentada de albúmina por la orina
65
. La
clasificación de la The National Kidney Foundation tiene en
cuenta tanto la albuminuria como el filtrado glomerular (ta-
blas 3 y 4), siendo necesario el cribado de ambos de manera
independiente. La valoración de la afección renal del pacien-
te con diabetes se llevará a cabo mediante la determinación
de albuminuria en una muestra aislada de orina y por la esti-
mación del filtrado glomerular a partir de fórmulas o ecua-
ciones predictivas derivadas de la creatinina. Se recomienda
la fórmula de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collabo-
ration (CKD-EPI) o la de Modification of Diet in Renal Disea-
se (MDRD). Como alternativa, puede utilizarse la fórmula de
CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
Por último, consideraremos la posibilidad de remitir al
paciente al especialista en nefrología, siempre que la etiolo-
gía de la nefropatía no está clara (proteinuria franca, sedi-
mento urinario patológico, ausencia de retinopatía, rápido
empeoramiento de la función renal), en aquellas situaciones
que dificulten su manejo (anemia, hiperparatiroidismo se-
cundario, desequilibrio del medio interno, hipertensión re-
sistente, síntomas o signos de otras enfermedades sistémicas)
o en pacientes con ERC avanzada. En la tabla 8 se resume el
manejo de la ERC en pacientes con DM.
Neuropatía diabética
Hasta el 50% de los pacientes con polineuropatía diabética
periférica permanecen asintomáticos, lo que obliga aún más
a su búsqueda sistemática. Los expertos recomiendan el cri-
bado anual, comenzando al diagnóstico de la DM2, y desde
los 5 años del comienzo en los pacientes con DM1.
El diagnóstico de la polineuropatía diabética se basa en la
recogida de una buena historia clínica y de los datos obteni-
dos de la aplicación de unos sencillos test durante la explora-
ción física. Resulta excepcional la realización de estudios
electrofisiológicos. Existen distintos cuestionarios clínicos
que recogen distintos signos y síntomas de polineuropatía
diabética. Los más utilizados en la práctica clínica habitual
son el Neuropathy Disability Score (NDS), el Neuropathy Symp-
toms Score y el Memphis Neuropathy Instrument Score. El NDS
es quizás el más empleado para la detección de la polineuro-
patía diabética. En él se valora la sensibilidad térmica, algési-
ca y vibratoria, junto con el reflejo aquíleo. La obtención de
una puntuación mayor o igual a 6 establece el diagnóstico de
polineuropatía diabética.
La exploración física incluirá, en primer lugar, la inspec-
ción de ambos pies y la valoración de pulsos periféricos. La
exploración básica de la polineuropatía diabética se realizará
mediante el diapasón de 128 Hz, los filamentos de Semmes-
Weinstein 5.07-10 g y el martillo de reflejos.
La sensibilidad vibratoria puede llevarse a cabo mediante
un diapasón (128 Hz) colocado sobre el primer dedo del pie
o la cabeza del primer metatarsiano. El biotensiómetro o
neurotensiómetro supera la fiabilidad del diapasón, ya que
permite regular los diferentes umbrales vibratorios. Un um-
bral de vibración superior a 25 mV, incrementa el riesgo de
desarrollar úlceras en el pie.
El monofilamento de Semmens-Weinstein es, junto al
diapasón de 128 Mhz, la herramienta de mayor utilidad hoy
día para el cribado de la neuropatía. Con él, evaluamos la
sensibilidad protectora. Clásicamente, la exploración con el
monofilamento (monofilamento de Semmes-Weinstein 5.07
de 10 g) se realizaba sobre diez puntos (cara plantar: primero,
tercero y quinta cabeza de metatarsiano, primero, tercer y
quinto dedo y sobre el talón; cara dorsal: punto situado en la
base interdigital de primer y segundo dedo). Sin embargo,
suele ser suficiente con la exploración de tres puntos de cada
pie (punta del primer dedo, base del primer y quinto meta-
tarsiano).
Para la exploración de la sensibilidad térmica, dispone-
mos de distintas herramientas como la barra térmica, Roll-
Temp o el Termoskin. Se considera que un paciente tiene
TABLA 8
Manejo de la enfermedad renal crónica en el paciente diabético
Filtrado glomerular
(ml/min/1,73 m
2
)
Actuación
Todos los pacientes Medición anual de creatinina, albuminuria, potasio
45-60 Considerar la valoración por un nefrólogo ante la posibilidad
de una nefropatía no diabética
Valorar la necesidad de ajuste de dosis de acuerdo
con la función renal
Monitorización del filtrado glomerular cada 6 meses
Monitorización de electrolitemia, bicarbonato, calcio, fósforo,
hormona paratiroidea, hemoglobina, albúmina y peso
al menos anualmente
Asegurar niveles correctos de vitamina D
Valorar la necesidad de estudio de densidad mineral ósea
Remitir para consejo dietético
30-44 Monitorización del filtrado glomerular cada 3 meses
Monitorización de electrolitemia, bicarbonato, calcio, fósforo,
hormona paratiroidea, hemoglobina, albúmina y peso cada
3-6 meses
Valorar la necesidad de ajuste de dosis de acuerdo
con la función renal
< 30 Remitir al nefrólogo
Medicine. 2016;12(17):958-70 969
COMPLICACIONES MICROVASCULARES DE LA DIABETES
alterada esta sensibilidad cuando no es capaz de discernir
temperaturas 7ºC por debajo de la sensación de frío y 8ºC
por encima de su temperatura para la sensación de calor.
El diagnóstico de la polineuropatía diabética es un diag-
nóstico de exclusión, debiendo descartarse la deficiencia de
vitamina B
12
, hipotiroidismo, enfermedad renal, uso de me-
dicaciones neurotóxicas (quimioterápicos) y vasculitis, entre
otras.
En cuanto a la neuropatía diabética autonómica, esta
debe considerarse durante la anamnesis. Sus síntomas varían
dependiendo del sistema afectado y generalmente su inicio
suele ser insidioso. Los tipos y pruebas diagnósticas se deta-
llan a continuación:
1. Neuropatía autonómica cardiovascular: variabilidad de
la frecuencia cardiaca con la respiración profunda y la varia-
ción de presión arterial durante los cambios posturales.
2. Neuropatía autonómica gastrointestinal: el estudio de
vaciado gástrico puede llevarse a cabo mediante una nueva
prueba de aliento que no requiere marcaje con radioisótopos,
o mediante la gammagrafía con
99m
Tc-DTPA.
3. Neuropatía autonómica genitourinaria: estudio fun-
cional de vejiga en pacientes diabéticos con infecciones de
orina recurrentes, pielonefritis, incontinencia o globo vesical.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
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